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膵臓癌におけるLysosome代謝酵素経路の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K17665
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分55020:消化器外科学関連
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

白井 祥睦  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
キーワード膵臓癌 / オートファジー / Lysosome酵素 / マイトファジー / 酸性αグルコシダーゼ / 酸性セラミダーゼ / グルコセレブロシダーゼ / 遺伝子治療 / 膵切除 / ライソゾーム / ミトコンドリア / スフィンゴリン脂質 / ライソゾーム酵素 / 抗癌剤耐性
研究開始時の研究の概要

抗癌剤耐性にはオートファジー機構が関与していることが報告されているが、分解の実態であるライソゾーム酵素との関係は未解明である。患者検体を用いて抗癌剤投与前後でのライソゾーム酵素および代謝産物の動きを測定し、抗癌剤耐性に関わる酵素群を特定する。特定した酵素を標的として、膵癌初代細胞をに対してウイルスベクターを用いて発現阻害し、抗癌剤耐性の改善を目指す。

研究成果の概要

膵臓癌細胞を用いて代謝が活性化するLysosome酵素を網羅的に解析し、標的酵素として糖代謝に関与する酸性αグルコシダーゼ(GAA)、スフィンゴリン脂質代謝に関与するグルコセレブロシダーゼ(GBA)、酸性セラミダーゼ(AC)を特定した。それぞれの酵素を標的とした遺伝子治療法を開発し、細胞レベル、動物実験レベルにおいて抗腫瘍効果を検証した。それぞれの酵素阻害により細胞増殖抑制効果を認めた。マウス皮下腫瘍モデルにおいてウイルスベクターを用いて腫瘍増殖抑制効果を認めた。また生存率延長を認めた。siRNA法を用いてGBAを阻害し、膵癌細胞のアポトーシス誘導、オートファジー阻害を確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

切除不能膵臓癌には塩酸ゲムシタビンを中心とした化学療法が適応されている。生存期間中央値は7-9カ月と予後不良であり、抗癌剤耐性を示す症例に対する新たな治療法の開発が必要である。我々は癌の悪性化や代謝に関与するオートファジー機構の実態であるライソゾーム酵素に着目し、細胞内の要求が上昇する酵素群を特定し、特定されたGAA、AC、GBAを阻害することで癌細胞の増殖抑制効果が得られることを確認した。癌細胞内の代謝機構を培養細胞および動物実験モデルで明らかにした。当該研究の結果は将来的に抗癌剤耐性を改善させ、膵臓癌治療の奏功率を大きく改善させる可能性がある。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 5件)

  • [雑誌論文] Inhibition of lysosomal acid β-glucosidase induces cell apoptosis via impairing mitochondrial clearance in pancreatic cancer.2022

    • 著者名/発表者名
      Yanagaki M, Shirai Y, Shimada Y, Hamura R, Taniai T, Horiuchi T, Takada N, Haruki K, Furukawa K, Uwagawa T, Kobayashi H, Ikegami T.
    • 雑誌名

      Carcinogenesis.

      巻: 43 号: 9 ページ: 826-837

    • DOI

      10.1093/carcin/bgac060

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel combined fibrosis-based index predicts the long-term outcomes of hepatocellular carcinoma after hepatic resection2022

    • 著者名/発表者名
      Yanagaki Mitsuru、Shirai Yoshihiro、Hamura Ryoga、Taniai Tomohiko、Tanji Yoshiaki、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Onda Shinji、Shiba Hiroaki、Ikegami Toru
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: 27 号: 4 ページ: 717-728

    • DOI

      10.1007/s10147-021-02111-7

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The clinical management of peripancreatic fluid collection after distal pancreatectomy2022

    • 著者名/発表者名
      Tsunematsu Masashi、Shirai Yoshihiro、Hamura Ryoga、Taniai Tomohiko、Yanagaki Mitsuru、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Onda Shinji、Toyama Yoichi、Gocho Takeshi、Ikegami Toru
    • 雑誌名

      Surgery Today

      巻: epub 号: 11 ページ: 1524-1531

    • DOI

      10.1007/s00595-022-02483-x

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Suppression of lysosomal acid alpha‐glucosidase impacts the modulation of transcription factor EB translocation in pancreatic cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Hamura Ryoga、Shirai Yoshihiro、Shimada Yohta、Saito Nobuhiro、Taniai Tomohiko、Horiuchi Takashi、Takada Naoki、Kanegae Yumi、Ikegami Toru、Ohashi Toya、Yanaga Katsuhiko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 6 ページ: 2335-2348

    • DOI

      10.1111/cas.14921

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Thrombomodulin expression impacts the recurrence and long‐term survival in pancreatic cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Sugano Hiroshi、Shirai Yoshihiro、Sato Shun、Hamatani Shigeharu、Hamura Ryoga、Taniai Tomohiko、Horiuchi Takashi、Gocho Takeshi、Eto Ken、Ikegami Toru
    • 雑誌名

      Annals of Gastroenterological Surgery

      巻: 5 号: 4 ページ: 567-574

    • DOI

      10.1002/ags3.12447

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of acid ceramidase elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress in pancreatic cancer cells2021

    • 著者名/発表者名
      Taniai Tomohiko、Shirai Yoshihiro、Shimada Yohta、Hamura Ryoga、Yanagaki Mitsuru、Takada Naoki、Horiuchi Takashi、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Uwagawa Tadashi、Tsuboi Kazuhito、Okamoto Yasuo、Shimada Shu、Tanaka Shinji、Ohashi Toya、Ikegami Toru
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 11 ページ: 4570-4579

    • DOI

      10.1111/cas.15123

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nafamostat mesilate, a nuclear factor kappa B inhibitor, enhances the antitumor action of radiotherapy on gallbladder cancer cells2021

    • 著者名/発表者名
      Takada Naoki、Sugano Hiroshi、Shirai Yoshihiro、Saito Nobuhiro、Hamura Ryoga、Taniai Tomohiko、Uwagawa Tadashi、Yanaga Katsuhiko、Ikegami Toru、Ohashi Toya、Eto Ken
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 16 号: 9 ページ: e0257019-e0257019

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0257019

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] NF-kB inhibitors induce FSCN1 expression through miR-145a-5p in pancreatic cancer metastasis2022

    • 著者名/発表者名
      Yanagaki M, Shirai Y, Saito N, Hamura R, Taniai T, Horiuchi T, Takada N, Tsunematsu M, Gocho T, Ikegami T
    • 学会等名
      第34回日本肝胆膵外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Minimally invasive laparoscopic extensive central and distal pancreatectomy2022

    • 著者名/発表者名
      Shirai Y, Gocho T, Sakamoto T, Tsunematsu M, Okui N, Hamura R, Tanji Y, Yanagaki M, Horiuchi T, Shiozaki H, Onda S, Ikegami T
    • 学会等名
      Joint Congress of the 26th Meeting of International Association of Pancreatology and the 53rd Annual Meeting of Japan Pancreas Society
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 癌代謝メカニズムに着目し、抗癌剤耐性を改善する2022

    • 著者名/発表者名
      白井祥睦,後町武志,羽村凌雅,柳垣 充,谷合智彦, 丹治芳明, 恒松 雅, 奥井紀光, 塩崎弘憲, 坂本太郎, 恩田真二, 池上 徹
    • 学会等名
      第54回制癌剤適応研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 膵頭部癌における膵頭十二指腸切除術後最大血小板/リンパ球比が示すがん再発と長期予後2022

    • 著者名/発表者名
      白井祥睦, 後町武志, 羽村凌雅, 恒松 雅, 堀内 尭, 奥井紀光, 鈴木文武, 塩崎弘憲, 坂本太郎, 春木孝一郎, 古川賢英, 恩田真二, 大木隆生, 池上 徹
    • 学会等名
      第122 回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Methods of laparoscopic extensive distal and central pancreatectomy2022

    • 著者名/発表者名
      白井祥睦, 後町武志, 恩田真二, 堀内 尭, 奥井紀光, 坂本太郎, 羽村凌雅, 柳垣 充, 恒松 雅,丹治芳明, 谷合智彦, 春木孝一郎, 古川賢英, 池上徹
    • 学会等名
      第34回日本肝胆膵外科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Maximum platelet to lymphocyte ratio predicts outcome of pancreaticoduodenectomy in patients with pancreatic head cancer2022

    • 著者名/発表者名
      白井祥睦, 後町武志, 羽村凌雅, 柳垣 充, 坂本太郎, 春木孝一郎, 古川賢英, 恩田真二, 柴 浩明, 池上 徹
    • 学会等名
      第77回日本消化器外科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 上腸間膜静脈閉塞および胃・十二指腸との交通を伴った膵巨大粘液癌に対して施行した膵全摘出術2022

    • 著者名/発表者名
      白井祥睦, 恩田真二, 羽村凌雅, 堀内 尭, 恒松 雅, 奥井紀光, 坂本太郎, 後町武志, 丹治芳明,塩崎弘憲, 池上 徹
    • 学会等名
      第49回日本膵切研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 膵臓癌におけるトロンボモジュリンの働き.2022

    • 著者名/発表者名
      白井祥睦, 後町武志, 羽村凌雅, 恒松 雅, 柳垣 充, 谷合智彦, 坂本太郎, 堀内 尭, 奥井紀光, 塩崎弘憲, 春木孝一郎, 古川賢英, 恩田真二, 柴 浩明, 池上 徹
    • 学会等名
      第20回日本消化器外科学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 腹腔鏡下脾温存膵体尾部切除術における血行動態に着目した手技の工夫2022

    • 著者名/発表者名
      白井祥睦, 恩田真二, 羽村凌雅, 堀内 尭, 恒松 雅, 奥井紀光, 坂本太郎, 後町武志, 柳垣充, 丹治芳明, 塩崎弘憲, 安田淳吾, 春木孝一郎, 古川賢英, 池上 徹
    • 学会等名
      第35回日本内視鏡外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] NF-kB阻害剤による膵癌肝転移抑制におけるmiRNA解析2022

    • 著者名/発表者名
      柳垣 充,白井祥睦,斉藤庸博,羽村凌雅,谷合智彦,丹治芳明,春木 孝一郎,古川賢英,恩田真二,後町武志,池上 徹
    • 学会等名
      第31回日本癌病態治療研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] NF-kB inhibitors suppress pancreatic cancer metastasis by downregulating FSCN1 expression through miR-145a-5p2022

    • 著者名/発表者名
      Yanagaki M, Shirai Y, Saito N,Hamura R,Taniai T, Tanji Y,Tsunematsu M,Sakamoto T,Ikegami T
    • 学会等名
      第53回日本膵臓学会大会・第26回国際膵臓学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 膵癌における酸性βグルコシダーゼ阻害はマイトファジー不全とアポトーシスを誘導する2022

    • 著者名/発表者名
      柳垣 充,白井祥睦, 嶋田洋太, 羽村凌雅,谷合智彦, 堀内  尭,春木孝一郎,古川賢英, 小林博司, 池上 徹
    • 学会等名
      第60回日本癌治療学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 膵癌における酸性βグルコシダーゼ(GBA)阻害はマイトファジー障害とエネルギー代謝不全を誘導する2022

    • 著者名/発表者名
      柳垣 充,白井祥睦,羽村凌雅,谷合智彦,堀内 尭,春木 孝一郎,古川賢英,奥井紀光,坂本太郎,後町武志,池上 徹
    • 学会等名
      第33回日本消化器癌発生学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Inhibition of sphingolipid metabolism induces mitophagy and lysosomal dysfunction in pancreatic cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Mitsuru Yanagaki, Yoshihiro Shirai, Ryoga Hamura, Tomohiko Taniai, Yohta Shimada, Takashi Horiuchi, Naoki Takada, Nobuhiro Saito, Toya Ohashi, Toru Ikegami
    • 学会等名
      The 33rd Meeting of Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery.
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 膵臓癌に対するセラミド代謝制御による抗腫瘍効果の分子生物学的機序の解明2021

    • 著者名/発表者名
      谷合智彦,白井祥睦,嶋田洋太, 羽村凌雅,柳垣 充,古川賢英,春木孝一郎,河合裕成,恩田真二,坂本太郎,後町武志,宇和川匡,島田周,田中真二,池上徹
    • 学会等名
      第32回日本消化器癌発生学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Gene therapy targeting lysosomal enzymes in pancreatic cancer.2021

    • 著者名/発表者名
      Shirai Y, Yanagaki M, Hamura R, Taniai T, Ikegami T.
    • 学会等名
      IASGO-CME Advanced Post-Graduate Course in Ngaasaki 2021.
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Lysosome酵素に着目した革新的療法の開発~癌代謝メカニズムへの新たなアプローチ~2021

    • 著者名/発表者名
      白井祥睦, 池上 徹, 羽村凌雅, 谷合智彦, 柳垣 充, 堀内 尭, 嶋田洋太, 鐘ヶ江裕美, 坪井一人, 岡本安雄, 後町武志, 大橋十也, 大木隆生
    • 学会等名
      第121回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 膵臓癌に対するLysosome酵素制御によるTFEB抑制を介した抗腫瘍効果誘導の試み2021

    • 著者名/発表者名
      羽村凌雅、白井祥睦、谷合智彦、柳垣充、斉藤庸博、堀内尭、高田直樹、嶋田洋太、鐘ヶ江裕美、大橋十也、矢永勝彦
    • 学会等名
      第51回日本膵臓学会大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] スフィンゴリン脂質代謝に着目した膵臓がんに対する抗腫瘍効果の検討2020

    • 著者名/発表者名
      谷合智彦、池上徹、矢永勝彦、白井祥睦、柳垣充、羽村凌雅、高田直樹、堀内尭、嶋田洋太、後町武志、柴浩明、大橋十也、大木隆生
    • 学会等名
      第120回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Inhibition of sphingolipid metabolism has ceramide-induced anti-tumor effect on pancreatic cacner cells2020

    • 著者名/発表者名
      Tomohiko Taniai, Yoshihiro Shirai, Yohta Shimada, Ryoga Hamura, Mitsuru Yanagaki, Naoki Takada, Kazuhito Tsuboi, Yasuo Okamoto, Toya Ohashi, Katsuhiko Yanaga, Toru Ikegami
    • 学会等名
      American Collage of Surgeons (ACS) clinical congress 2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Functional analysis of sphingolipid metabolism-related cell apoptosis in pancreatic cancer cells2020

    • 著者名/発表者名
      Mitsuru Yanagaki, Yoshihiro Shriai, Ryoga Hamura, Tomohiko Taniai, Yohta Shimada, Takashi Horiuchi, Naoki Takada, Nobuhiro Saito, Toya Ohashi, Toru Ikegami
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Functional analysis of sphingolipid metabolism-related cell apoptosis in pancreatic cancer cells2020

    • 著者名/発表者名
      Mitsuru Yanagaki, Yoshihiro Shriai, Ryoga Hamura, Tomohiko Taniai, Yohta Shimada, Takashi Horiuchi, Naoki Takada, Nobuhiro Saito, Toya Ohashi, Toru Ikegami
    • 学会等名
      American Collage of Surgeons (ACS) clinical congress 2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ライソゾーム酵素による膵臓癌におけるオートファジー調整機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      羽村凌雅、白井祥睦、谷合智彦、柳垣充、高田直樹、堀内尭、嶋田洋太、鐘ヶ江裕美、大橋十也、池上徹
    • 学会等名
      第31回消化器癌発生学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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