| 研究課題/領域番号 |
20K17672
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
青木 修一 東北大学, 大学病院, 助教 (30844451)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | tumor microenvironment / pancreatic cancer / immunotherapy / extracellular matrix / hypoxia / 膵癌 / 化学療法感受性 / 細胞外マトリックス / MET / Collagen XVII / 膵癌肝転移 / 治療耐性 / 腫瘍免疫 / 癌微小環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵癌は豊富な間質成分を有しており、非常にユニークな癌微小環境を形成している。この微小環境こそが、癌生物像を規定し新規治療耐性の原因である。HGF/MET signalが、間質の形成や宿主の免疫抑制に重要な働きをしており、膵癌細胞の肝への生着・転移を促進することを明らかにした。本研究では、膵癌肝転移マウスモデルを用いて、「HGF/MET阻害により微小環境を再構築することで、宿主の免疫応答が活性化され、免疫チェックポイント阻害剤による更なる肝転移抑制効果をもたらすか」を明らかにする。 この新規治療は、癌微小環境をターゲットにした新しい治療概念であり、免疫療法耐性克服につがなる大きな可能性をもつ。
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| 研究成果の概要 |
当科で術前化学療法(NAT)後に切除を行った膵癌において、治療効果有り/無し例の切除サンプルを用いた網羅的RNA発現解析をnCounter Analysisにて行うと、無し群ではMET, LAMB2, COL17A1の発現亢進を認め、MET高発現症例は術後肝転移再発を有意に認め予後不良であった。CRISPR/cas9を用いたMET阻害膵癌細胞株の三次元培養では、YAP-CTGF pathwayの不活化、Collagen Iなどの細胞外マトリックスの発現低下を認めた。マウスモデルではMET阻害により肝転移抑制効果を認め、低酸素環境の改善による腫瘍内浸潤CD8 T cellの増加を認めた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
既存の術前化学療法を行なっても、MET高発現膵癌はMET-YAP-CTGF経路による細胞外マトリックス産生や細胞接着の亢進により、肝転移を誘導し治療耐性をもたらす。MET阻害による細胞外マトリックス産生の低下は、低酸素環境の改善による癌微小環境の再構築をもたらし、抗腫瘍免疫の活性化につながる。MET阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との併用は、既存の化学療法より優れた治療効果をもたらす可能性があり、膵癌術前治療の新たな治療戦略となり得る。
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