心臓血管外科術後出血の制御を目的とした血小板代替物投与の臨床応用

• 研究課題/領域番号: 20K17734
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55030:心臓血管外科学関連
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 石田 治 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 外科, 講師 (20365266)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 血小板 / 人工血液 / 心臓血管外科 / 凝固障害 / 止血 / 人工血小板 / 血小板機能 / 人工心肺 / 凝固生涯 / 輸血 / 大量出血 / 輸血製剤

研究開始時の研究の概要

心臓血管外科術後の大量出血は手術成績の悪化や医療費の負担増をもたらす。背景に複雑な未解明の病態があり、最終的な対策は輸血療法に頼らざるを得ない。心臓血管外科手術における輸血製剤使用量を減らすことは社会的にも求められるが、血液代替物の実用化は解決策となりうる。研究協力者らが開発したH12-(ADP)-リポソームは、完全合成による血小板代替物である。本研究においては、心臓血管外科術後出血制御を目的としたH12-(ADP)-リポソーム投与の臨床応用にむけた具体的な検討を行う。

研究成果の概要

心臓血管外科術後出血制御を目的とした人工血小板製剤H12-(ADP)-リポソーム投与の臨床応用にむけ、本研究ではH12-(ADP)-リポソーム治験実施のための事前検討を行った。人工心肺を用いた心臓血管外科手術患者を対象に周術期の血液検体を用いて、生体外でH12-ADP-リポソームが凝固障害に与える影響の検討を行った。その結果H12-(ADP)-リポソームは過剰な血小板活性化や過凝固状態などは引き起こさず、一定の安全性を示すことが分かった。H12-(ADP)-リポソームは人工心肺使用心臓血管外科手術患者に安全に使用でき、重大な副作用を引き起こすことなく出血部位の止血に貢献できることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我が国では近い将来少子高齢化のため、献血に依存する血液製剤の不足が予想されるが、人工血液製剤は有効な代替物として期待される。人工血小板製剤H12-(ADP)-リポソーム投与は、心臓血管外科手術患者に重大な副作用を引き起こすことなく安全に使用できることが示唆された。本研究は、来る世界初の人工血小板製剤の臨床応用に向けた有益な成果をもたらした。

研究成果

• [雑誌論文] In?vitro study on the effect of fibrinogen γ-chain peptide-coated ADP-encapsulated liposomes on postcardiopulmonary bypass coagulopathy using patient blood (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishida Osamu、Hagisawa Kohsuke、Yamanaka Nozomu、Nakashima Hiroyuki、Kearney Bradley M.、Tsutsumi Koji、Takeoka Shinji、Kinoshita Manabu
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 23 号: 7 ページ: 1934-1942
  • DOI: 10.1016/j.jtha.2023.03.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] H12-(ADP)-liposomes for hemorrhagic shock in thrombocytopenia: Mesenteric artery injury model in rabbits. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Hagisawa, Manabu Kinoshita, Shinji Takeoka, Osamu Ishida, Yayoi Ichiki, Daizoh Saitoh, Morihiro Hotta, Masato Takikawa, Ivo P Torres Filho, Yuji Morimoto
  • 雑誌名: Research and practice in thrombosis and haemostasis 巻: 6 号: 2 ページ: e12659-e12659
  • DOI: 10.1002/rth2.12659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment of massive hemoptysis after thoracic aortic aneurysm repair. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morimura F, Hamamoto K, Edo H, Ishida O, Tsustsumi K, Tamada S, Kuwamura H, Enjoji Y, Suyama Y, Sugiura H, Watanabe S, Ozaki I, Shinmoto H.
  • 雑誌名: CVIR Endovasc. 巻: 5(1) 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/s42155-022-00293-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total aortic arch replacement using the J-graft open stent graft for distal aortic arch aneurysm: report from two centres in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi K, Ishida O, Yamanaka N, Hayashi K, Hashizume K.
  • 雑誌名: Interact Cardiovasc Thorac Surg. 巻: 33(4) 号: 4 ページ: 614-621
  • DOI: 10.1093/icvts/ivab114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Resuscitative Infusion with Hemoglobin Vesicles in Rabbits with Massive Obstetric Hemorrhage (2021)
  • 著者名/発表者名: Yukako Yuki, MD , Kohsuke Hagisawa, MD, PhD , Manabu Kinoshita, MD, PhD , Hiroki Ishibashi, MD , Kouki Kaneko, MD , Osamu Ishida, MD, PhD , Daizoh Saitoh, MD, PhD , Hiromi Sakai, PhD (Eng), PhD (Med Sci) , Katsuo Terui, MD, PhD
  • 雑誌名: American Journal of Obstetrics & Gynecology 巻: 224 号: 4 ページ: 398-398
  • DOI: 10.1016/j.ajog.2020.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic potential of fibrinogen γ-chain peptide-coated, ADP-encapsulated liposomes as a haemostatic adjuvant for post-cardiopulmonary bypass coagulopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida Osamu、Hagisawa Kohsuke、Yamanaka Nozomu、Tsutsumi Koji、Suzuki Hidenori、Takikawa Masato、Takeoka Shinji、Kinoshita Manabu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 11308-11308
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68307-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 臨床試験にむけたH12-(ADP)-リポソームのin vitro 安全性評価 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石田 治、萩沢康介、木下 学、武岡真司
  • 学会等名: ヒト細胞学会学術集会
• [学会発表] 臨床試験にむけたH12-(ADP)-リポソームのin vitro 安全性評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石田 治、萩沢康介、木下 学、武岡真司
  • 学会等名: 日本血液代替物学会学術集会
• [学会発表] Therapeutic potential of H12-ADP-liposomes, as a synthetic platelet substitute, for post-cardiopulmonary bypass coagulopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: 石田治、萩沢康介、山中望、堤浩二、木下学
  • 学会等名: 日本循環器学会
• [学会発表] 人工血小板H12-(ADP)-リポソーム臨床試験の実現にむけて (2020)
  • 著者名/発表者名: 石田 治、萩沢康介、木下 学、武岡真司
  • 学会等名: 血液代替物学会