血管内皮グリコカリックスの菲薄化が炎症細胞動態に与える影響についての検討

• 研究課題/領域番号: 20K17856
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55060:救急医学関連
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 柿野 圭紀 岐阜大学, 医学部附属病院, 医員 (50869352)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 血管内皮グリコカリックス / 重症感染症 / ヘパラン硫酸 / 炎症 / EXT-1 / 血管内皮障害

研究開始時の研究の概要

身体を構成する細胞の生命活動は大小の血管網により維持されている。この血管の恒常性維持に重要な役割を果たしているのが血管内皮グリコカリックスである。近年このグリコカリックスの障害が血管内皮障害の本態であると示唆されている。申請者らの先行研究において糖尿病モデルマウスにおいて、血管炎を誘発すると野生マウスに比べ炎症が増悪することが確認できた。本研究ではこの要因の一つに血管内皮グリコカリックスの菲薄化が関係していると考え、血管内皮特異的にグリコカリックスの構成成分をノックアウトしたマウスを用いてグリコカリックスの菲薄化と炎症の関係について検討を行う.

研究成果の概要

ヘパラン硫酸の合成酵素であるEXT-1を血管内皮特異的にノックアウトしたマウス（VCRE-EXT1KOマウス）を作成し、肺組織における血管内皮グリコカリックスの形態学的変化を経時的に観察した。また、リポ多糖(LPS)を15 mg/kg腹腔内注射して敗血症性血管炎を惹起し、採取した肺組織において免疫染色での解析を行った。VCRE-EXT1KOマウスにおいて肺の血管内皮グリコカリックスが減少しているおり、LPSを投与すると、肺における炎症細胞浸潤が明らかに増加していた。血管内皮におけるヘパラン硫酸の減少は組織の炎症増悪に関与する可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病、心不全、透析など炎症が遷延しやすい病態においても血管内皮におけるGCXの障害が生じていることが報告されており、本研究によりグリコカリックスの障害が炎症増悪に関与する共通の病態として存在する可能性が示唆されたことで疾患の重症化に血管内皮障害が関与している可能性が示唆されたことは社会的意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant thrombomodulin may protect cardiac capillary endothelial glycocalyx through promoting Glypican-1 expression under experimental endotoxemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakino Yoshinori、Doi Tomoaki、Okada Hideshi、Suzuki Kodai et al.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 8 号: 11 ページ: e11262-e11262
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e11262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum syndecan-1 reflects organ dysfunction in critically ill patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Keiko、Okada Hideshi......Doi Tomoaki et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 8864-8864
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88303-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant Antithrombin Attenuates Acute Respiratory Distress Syndrome in Experimental Endotoxemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Haruka、Muraki Isamu、Okada Hideshi........Doi Tomoaki et al.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 191 号: 9 ページ: 1526-1536
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum syndecan-1 concentration in hospitalized patients with heart failure may predict readmission-free survival (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Yuichiro、Kawamura Itta、Suzuki Keiko、Okada Hideshi........Doi Tomoaki et al.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 12 ページ: e0260350-e0260350
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible involvement of Syndecan-1 in the state of COVID-19 related to endothelial injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Keiko、Okada Hideshi、Tomita Hiroyuki、Sumi Kazuyuki、Kakino Yoshinori、Yasuda Ryu、Kitagawa Yuichiro、Fukuta Tetsuya、Miyake Takahito、Yoshida Shozo、Suzuki Akio、Ogura Shinji
  • 雑誌名: Thrombosis Journal 巻: 19 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12959-021-00258-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe heat stroke complicated by multiple cerebral infarctions: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamidani Ryo、Okada Hideshi、Kitagawa Yuichiro、Kusuzawa Keigo、Ichihashi Masahiro、Kakino Yoshinori、Oiwa Hideaki、Yasuda Ryu、Fukuta Tetsuya、Yoshiyama Naomasa、Miyake Takahito、Okamoto Haruka、Suzuki Kodai、Yamada Noriaki、Doi Tomoaki、Yoshida Takahiro、Ushikoshi Hiroaki、Kumada Keisuke、Yoshida Shozo、Ogura Shinji
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: 15 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13256-020-02596-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultrastructural alteration of pulmonary tissue underconditions of high oxygen concentration (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirohisa Yano 1, Ayumi Kuroda, Hideshi Okada, Hiroyuki Tomita...............Yoshinori Kakino, Ryu Yasuda, Yuichiro Kitagawa, Tetsuya Fukuta, Takahito Miyake, Norihide Kanda, Nagisa Miyazaki, Tomoaki Doi, Takahiro Yoshida, Akio Suzuki, Shozo Yoshida, Shinji Ogura
  • 雑誌名: The International Journal of Clinical and Experimental Pathology 巻: 13 ページ: 3004-3012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 血管内皮におけるヘパラン硫酸の減少は組織の炎症増悪に関与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 川崎雄輝、岡田英志、富田弘之、柿野圭紀、鈴木浩大、北川雄一郎、三宅喬人、土井智章、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 第49回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 多発四肢外傷後の集中治療管理後症候群（PICS）に対してリハビリテーションの積極的な介入に難渋した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三宅喬人、吉田省造、柿野圭紀、土井智章、神田倫秀、市橋雅大、水野洋佑、岡本遥、熊田恵介、牛越博昭
  • 学会等名: 第49回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 自殺のため市販薬である無水カフェイン製剤を大量内服し急性血液浄化療法を実施した13歳女性の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉村絃希、北川雄一郎、吉田省造、上谷遼、楠澤佳悟、柿野圭紀、三浦智孝、大岩秀明、安田立、岡本遥、長屋聡一郎、土井智章、岡田英志、柚原利至、小倉真治
  • 学会等名: 第32回日本急性血液浄化学会学術集会
• [学会発表] 膵炎における好中球組織動態と役割についての考察 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田陽平、岡田英志、塚田真菜、上谷遼、三浦智孝、柿野圭紀、水野洋佑、安田立、北川雄一郎、三宅喬人、小倉真治
  • 学会等名: 第49回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] 消防本部常駐型ドクターカーの有効性に関する検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田法顕、吉田隆浩、名知祥、福田哲也、安田立、北川雄一郎、柿野圭紀、三宅喬人、大岩秀明、館正仁、小倉真治
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] 頭部MRIを用いた長幹骨骨折/骨盤骨折に合併した脳脂肪塞栓症症例の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三宅喬人、副田明男、岡田英志、吉田省造、神田倫秀、山田法顕、柿野圭紀、棚橋裕吉、安藤知広、松尾政之、小倉真治
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
• [備考] 血清シンデカン-1が重症患者の臓器障害を反映
  • URL: https://medical.jiji.com/topics/2149