脳内炎症伝播の司令塔ペリサイトから「熱性けいれんのてんかん原性」に挑む

• 研究課題/領域番号: 20K17909
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55060:救急医学関連
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 森地 振一郎 東京医科大学, 医学部, 講師 (00532269)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: ペリサイト / 熱性けいれん / てんかん / 血液脳関門 / 血管内皮障害 / サイトカイン解析 / フローサイトメトリー / サイトカイン / 神経炎症 / 血管新生因子 / 小児

研究開始時の研究の概要

こどもの10人にひとりはけいれんする。熱性けいれんは予後良好とされているが、近年てんかんや認知機能障害との関連が指摘される。一方、脳内炎症伝播における司令塔である「ペリサイト」は血液脳関門のタイトジャンクションを担うが、てんかん原性の発生と密接に関係するとされる。
本研究は、けいれん疾患と「ペリサイト」の関連性を解析する。ヒトにおいて末梢血液中の各種バイオマーカーとそれを産生する細胞について探索し、同定した細胞がペリサイトや血液脳関門に与える影響について追及する。基礎と臨床、中枢と末梢から多角的に熱性けいれんによるてんかん原性の解明に挑む。

研究成果の概要

ペリサイトを中心に熱性けいれん(FS)によるてんかん原性に関する免疫学的機序を検討した．(A)PDGFRβ/CD13/BMPを測定すると有熱性けいれん後に神経学的後遺症を有した群でPDGFRβが上昇していた．(B)FACSを用いて末梢血単核細胞のLPS刺激によるサイトカインの反応性の違いを解析すると複雑型FSで発作後に速やかにIL-1βが低下していた．(C)サイトカイン解析ではFS群とてんかん群でPDGF-BB/VEGF/IL-1β/IL-6が上昇していた．ペリサイト関連因子は特定のサイトカイン群と相互的に動き，FSを含めたけいれん性疾患におけるBBB脆弱性や神経炎症に関与する可能性がある．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果から，FSを含めたけいれん性疾患においてペリサイト関連因子は特定のサイトカイン群とともに血液脳関門（BBB）の脆弱性や神経炎症に関与する可能性が示唆された．けいれん発作後の病的ペリサイトはてんかんや認知機能障害へと病態を進展させる可能性がある．そのため脳神経血管ユニットおよびBBBを強化する治療選択を行うことができれば，てんかん原性防止の一助になるかもしれない．
急性期にてんかん原性を抑え込むことは長期にわたる抗てんかん薬の内服を避け，QOLの改善のみならず医療資源の抑制に寄与すると考えた．

研究成果

• [雑誌論文] Altered serum levels of platelet-derived growth factor receptor β and cluster of differentiation 13 suggest a role for pericytes in West syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yusuke、Yamanaka Gaku、Morichi Shinichiro、Hayashi Kanako、Suzuki Shinji、Takeshita Mika、Morishita Natsumi、Ishida Yu、Oana Shingo、Takata Fuyuko、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 45 号: 9 ページ: 479-486
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2023.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of a pediatric case of recurrent mild encephalopathy with reversible splenial lesion (MERS) triggered by different infections (2023)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Morichi, Haruka Nakazawa, Yusuke Watanabe, Rie Ishimine, Tomoko Takamatsu, Yu Ishida, Shingo Oana, Yasuyo Kashiwagi, Gaku Yamanaka
  • 雑誌名: NEUROINFECTION 巻: 28 ページ: 39-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical investigation of children with acute encephalopathy associated with COVID-19 infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Konomi Okada, Shinichiro Morichi, Yusuke Watanabe, Haruka Nakazawa, Rie Ishimine, Kanako Hayashi, Tomoko Takamatsu, Akiko Kasuga, Mika Takeshita, Soken Go, Yu Ishida, Shingo Oana, Yasuyo Kashiwagi, Gaku Yamanaka
  • 雑誌名: NEUROINFECTION 巻: 28 ページ: 53-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] A child with acute subdural abscess with no sequelae after neuroendoscopic lavage (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuka Uchida, Shinichiro Morichi, Takeaki Sasamoto, Kanako Hayashi, Tomoko Takamatsu, Yu Ishida, Shingo Oana, Atsushi Kumada, Nobuyuki Nakajima, Gaku Yamanaka
  • 雑誌名: NEUROINFECTION 巻: 28 ページ: 46-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Peripheral Monocytes with IL-1β in the Pathogenesis of West Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Tomoko、Yamanaka Gaku、Ohno Koko、Hayashi Kanako、Watanabe Yusuke、Takeshita Mika、Suzuki Shinji、Morichi Shinichiro、Go Soken、Ishida Yu、Oana Shingo、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 2 ページ: 447-447
  • DOI: 10.3390/jcm11020447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemokine/Interleukin Imbalance Aggravates the Pathology of Respiratory Syncytial Virus Infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Kentaro、Sasamoto Takeaki、Nakayama Tetsuo、Morichi Shinichiro、Kashiwagi Yasuyo、Sawada Akihito、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 20 ページ: 6042-6042
  • DOI: 10.3390/jcm11206042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Late-Onset Group B Streptococcus Serotype Ⅰb Meningitis With Absence of Pleocytosis at the Initial Cerebrospinal Fluid Analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Chida Rie、Morichi Shinichiro、Watanabe Yusuke、Yamanaka Gaku
  • 雑誌名: Cureus 巻: 14(11)
  • DOI: 10.7759/cureus.31138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Neuroinflammatory Role of Pericytes in Epilepsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Gaku、Takata Fuyuko、Kataoka Yasufumi、Kanou Kanako、Morichi Shinichiro、Dohgu Shinya、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 7 ページ: 759-759
  • DOI: 10.3390/biomedicines9070759
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epileptic encephalopathy patients with <i>SCN2A</i> variant initiated by neonatal seizure (2021)
  • 著者名/発表者名: Morichi Shinichiro、Ishida Yu、Yamanaka Gaku、Kato Mitsuhiro、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 63 号: 8 ページ: 971-972
  • DOI: 10.1111/ped.14509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Towards a Treatment for Neuroinflammation in Epilepsy: Interleukin-1 Receptor Antagonist, Anakinra, as a Potential Treatment in Intractable Epilepsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Gaku、Ishida Yu、Kanou Kanako、Suzuki Shinji、Watanabe Yusuke、Takamatsu Tomoko、Morichi Shinichiro、Go Soken、Oana Shingo、Yamazaki Takashi、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 12 ページ: 6282-6282
  • DOI: 10.3390/ijms22126282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Neuroinflammation and Blood-Brain Barrier Permutability on Migraine (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Gaku、Suzuki Shinji、Morishita Natsumi、Takeshita Mika、Kanou Kanako、Takamatsu Tomoko、Suzuki Shunsuke、Morichi Shinichiro、Watanabe Yusuke、Ishida Yu、Go Soken、Oana Shingo、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 16 ページ: 8929-8929
  • DOI: 10.3390/ijms22168929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between Cerebrospinal Fluid IL-12 Levels and Severity of Encephalopathy in Children (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Hisashi、Morichi Shinichiro、Yamanaka Gaku、Terashi Hiroo、Kashiwagi Yasuyo
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 17 ページ: 3873-3873
  • DOI: 10.3390/jcm10173873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complementary and Integrative Medicines as Prophylactic Agents for Pediatric Migraine: A Narrative Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Gaku、Kanou Kanako、Takamatsu Tomoko、Takeshita Mika、Morichi Shinichiro、Suzuki Shinji、Ishida Yu、Watanabe Yusuke、Go Soken、Oana Shingo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 1 ページ: 138-138
  • DOI: 10.3390/jcm10010138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Experimental and Clinical Evidence of the Effectiveness of Riboflavin on Migraines (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Gaku、Suzuki Shinji、Morishita Natsumi、Takeshita Mika、Kanou Kanako、Takamatsu Tomoko、Morichi Shinichiro、Ishida Yu、Watanabe Yusuke、Go Soken、Oana Shingo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 号: 8 ページ: 2612-2612
  • DOI: 10.3390/nu13082612
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac Complications Caused by Respiratory Syncytial Virus Infection: Questionnaire Survey and a Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Hisashi、Inagaki Natsuko、Nakayama Toshihiro、Morichi Shinichiro、Nishimata Shigeo、Yamanaka Gaku、Kashiwagi Yasuyo
  • 雑誌名: Global Pediatric Health 巻: 8
  • DOI: 10.1177/2333794x211044114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sudden infant death suspected to be due to human bocavirus infection: a case report and literature review (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Mai、Morichi Shinichiro、Nishimata Shigeo、Yamanaka Gaku、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: J. Tokyo Med. Univ. 巻: 79 ページ: 157-162
  • NAID: 120007052827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary Stabbing Headache in Children and Adolescents (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Mika、Ishida Yu、Kano Kanako、Go Soken、Morichi Shinichiro、Morishita Natsumi、Suzuki Shinji、Takamatsu Tomoko、Watanabe Yusuke、Oana Shingo、Kawashima Hisashi、Yamanaka Gaku
  • 雑誌名: Indian Journal of Pediatrics 巻: 88 号: 11 ページ: 1160-1160
  • DOI: 10.1007/s12098-021-03889-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] High mobility group box 1 and angiogenetic growth factor levels in children with central nerve system infections (2021)
  • 著者名/発表者名: Morichi Shinichiro、Yamanaka Gaku、Watanabe Yusuke、Takamatsu Tomoko、Kasuga Akiko、Takeshita Mika、Go Soken、Ishida Yu、Oana Shingo、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 27 号: 6 ページ: 840-844
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.01.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased Platelet-Derived Growth Factor and Cytokine Levels in the Cerebrospinal Fluid of Patients of Sudden Unexpected Death with or without Viral Infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Morichi Shinichiro、Suzuki Shinji、Nishimata Shigeo、Yamanaka Gaku、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: The Indian Journal of Pediatrics 巻: Online ahead of print. 号: 9 ページ: 879-884
  • DOI: 10.1007/s12098-020-03588-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-1β in peripheral monocytes is associated with seizure frequency in pediatric drug-resistant epilepsy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka G, Takamatsu T, Morichi S, Yamazaki T, Mizoguchi I, Ohno K, Watanabe Y, Ishida Y, Oana S, Suzuki S, Kashiwagi Y, Takata F, Sakuma H, Yoshimoto T, Kato M, Kawashima H
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 352 ページ: 577475-577475
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2021.577475
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Links between Immune Cells from the Periphery and the Brain in the Pathogenesis of Epilepsy: A Narrative Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Gaku、Morichi Shinichiro、Takamatsu Tomoko、Watanabe Yusuke、Suzuki Shinji、Ishida Yu、Oana Shingo、Yamazaki Takashi、Takata Fuyuko、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 9 ページ: 4395-4395
  • DOI: 10.3390/ijms22094395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improvement in recurrent anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody - positive cerebral cortical encephalitis not requiring anti - inflammatory therapy following the decrease in cytokine/chemokine levels (2020)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Tomoko、Yamanaka Gaku、Uryu Hideko、Takeshita Mika、Morishita Natsumi、Morichi Shinichiro、Ishida Yu、Oana Shingo、Terashi Hiroo、Shichino Hiroyuki、Sakuma Hiroshi、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis and Related Disorders 巻: 43 ページ: 102168-102168
  • DOI: 10.1016/j.msard.2020.102168
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Beta‐propeller protein-associated neurodegeneration presenting Rett‐like features: A case report and literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Kano Kanako、Yamanaka Gaku、Muramatsu Kazuhiro、Morichi Shinichiro、Ishida Yu、Takamatsu Tomoko、Suzuki Shinji、Miyajima Tasuku、Nakagawa Eiji、Nishino Ichizo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 185 号: 2 ページ: 579-583
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61993
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Granzyme A Participates in the Pathogenesis of Infection-Associated Acute Encephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Gaku、Morichi Shinichiro、Takamatsu Tomoko、Takahashi Ryou、Watanabe Yusuke、Ishida Yu、Takeshita Mika、Morishita Natsumi、Kasuga Akiko、Kanou Kanako、Oana Singo、Suzuki Shunsuke、Go Soken、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Child Neurology 巻: 35 号: 3 ページ: 208-214
  • DOI: 10.1177/0883073819886217
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A New Pathogenic Variant of CAKUTHED Diagnosed Based on Intellectual Disability (2019)
  • 著者名/発表者名: Morichi Shinichiro、Suzuki Shinji、Kasuga Akiko、Ishida Yu、Yamanaka Gaku、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • 雑誌名: The Indian Journal of Pediatrics 巻: 87 号: 6 ページ: 480-481
  • DOI: 10.1007/s12098-019-03091-3
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 難治性てんかんにおける血中ペリサイトマーカーの検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋諒、森地振一郎、渡邊由祐、林佳奈子、高松朋子、鈴木慎二、石田悠、小穴信吾、高田芙友子、山中岳
  • 学会等名: 第56回日本てんかん学会学術集会
• [学会発表] FilmArray&#174;髄膜炎・脳炎パネルにより早期診断し、良好な予後を辿ったインフルエンザ菌b型髄膜炎の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 南 早織、堤 範音、渡邉 駿、山田 ひかり、斎藤 直子、森地 振一郎、西亦 繁雄、山崎 崇志、柏木 保代、山中
  • 学会等名: 第55回日本小児感染症学会総会・学術集会
• [学会発表] FilmArray髄膜炎・脳炎パネルを用いることで早期診断・治療が可能となった単純ヘルペス1型脳炎の乳児例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石嶺里枝、森地振一郎、渡邊由祐、村上美佐子、三瓶みずほ、中澤はる香、高橋英城、石田悠、山中岳
  • 学会等名: 第27回日本神経感染症学会学術大会
• [学会発表] Involvement of Peripheral Monocytes with IL-1β in the Pathogenesis of West Syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Takamatsu, Kanako Hayashi, Yusuke Watanabe, Koko Oono, Mika Takeshita, Natsumi Morishita, Shinichiro Morichi, Yu Ishida, Shingo Oana, Hisashi Kawashima, Gaku Yamanaka
  • 学会等名: neuro2022
  • 国際学会
• [学会発表] Immunological pathogenesis of West syndrome - approach from pericyte marker - (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Watanabe, Gaku Yamanaka, Kanako Kanou, Tomoko Takamatsu, Shinji Suzuki, Mika Takeshita, Natsumi Morishita, Shinichiro Morichi, Soken Go, Yu Ishida, Shingo Oana, Fuyuko Takata, Yasuyo Kashiwagi, Hisashi Kawashima
  • 学会等名: neuro2022
  • 国際学会
• [学会発表] 視神経炎を呈した抗MOG抗体関連疾患の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中野英太郎, 森地振一郎, 岡田このみ, 中澤はる香, 林佳奈子, 竹下美佳, 呉宗憲, 小穴信吾, 山中岳
  • 学会等名: 第686回日本小児科学会東京都地方会
• [学会発表] COVID-19罹患中に急性脳症を発症した２小児例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田このみ, 森地振一郎, 中野英太郎, 中澤はる香, 林佳奈子, 竹下美佳, 呉宗憲, 長尾竜兵, 小穴信吾, 山中岳
  • 学会等名: 第26回日本神経感染学会総会・学術大会
• [学会発表] ペリサイトマーカーによるWest症候群の免疫学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 由祐, 山中 岳, 林 佳奈子, 高松 朋子, 鈴木 慎二, 竹下 美佳, 森下 那月美, 森地 振一郎, 呉 宗憲, 石田 悠, 小穴 信吾, 高田 芙友子, 柏木 保代, 沼部 博直, 河島 尚志
  • 学会等名: 第64回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 頭囲拡大、発達遅滞を契機にBannayan-Riley-Ruvalcaba症候群の診断に至った1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森地振一郎，沼部博直，石田悠，渡邊由祐，加納佳奈子，高松朋子，竹下美佳，森島靖行，小穴信吾，山中岳，河島尚志
  • 学会等名: 第63回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] フローサイトメトリーを用いたWest症候群の末梢血由来因子の免疫学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高松朋子，山中岳, 大野幸子, 森健太郎, 直宮理絵 ,加納佳奈子, 渡邊由祐, 竹下美佳, 鈴木慎二, 森地振一郎, 石田悠, 小穴信吾, 河島尚志
  • 学会等名: 第63回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 髄液中アミノ酸及び類似物質からみたロタウイルス関連痙攣の病態解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊上敦哉，森地振一郎, 西亦繁雄, 山中岳, 柏木保代, 河島尚志
  • 学会等名: 第17回日本小児消化感染症研究会
• [学会発表] RSウイルス感染症の重症化病態におけるケモカイン/サイトカインimbalanceの関与の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森健太郎，中山俊宏，木村将裕，森地振一郎，柏木保代，河島尚志，澤田成史
  • 学会等名: 第95回日本感染症学会学術講演会/第69回日本化学療法学会総会合同学会
• [学会発表] RSウイルス感染症におけるケモカインと重症化の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森健太郎，中山俊宏, 森地振一郎，柏木保代，河島尚志，澤田成史
  • 学会等名: 第10回小児呼吸器ウイルス感染症研究会
• [学会発表] フローサイトメトリーを用いた West症候群の末梢血由来因子の免疫学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高松朋子、山中岳、大野幸子、森健太郎、直宮理絵、加納佳奈子、渡邊由祐、竹下美佳、鈴木慎二、森地振一郎、石田悠、小穴信吾、河島尚志
  • 学会等名: 第74回日本小児神経学会関東地方会
• [学会発表] Expression of intracellular cytokines in twins with intractable epilepsy associated with lissencephaly (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Gaku、Mizoguchi Izuru、Yamazaki Takashi、Matsuoka Takayuki、Takata Fuyuko、Sakuma Hiroshi、Takamatsu Tomoko、Morichi Shinichiro、Yoshimoto Takayuki、Kato Mitsuhiro、Kawashima Hisashi
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • 国際学会
• [学会発表] Examination of CAKUTHED diagnosed based on intellectual disability in which a new pathogenic variant was identified (2020)
  • 著者名/発表者名: Morichi Shinichiro、Suzuki Shinji、Yamanaka Gaku、Take Yoshiki、Takamatsu Tomoko、Kasuga Akiko、Ishida Yu、Kashiwagi Yasuyo、Kawashima Hisashi
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • 国際学会
• [学会発表] Different phenotypes in three patients with SCN2A epileptic encephalopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yusuke、Morichi Shinichiro、Kano Kanako、Takamatsu Tomoko、Takeshita Mika、Morishita Natsumi、Ishida Yu、Oana Shingo、Yamanaka Gaku、Kato Mitsuhiro、Kawashima Hisashi
  • 学会等名: 第186回東京医科大学医学会総会