限局性皮質異形成における体細胞変異、コピー数異常検出による遺伝的原因の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17936
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 藤田 京志 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20805113)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 難治性てんかん / 体細胞変異 / 次世代シークエンス / mTOR / 単一遺伝子疾患

研究開始時の研究の概要

難治性てんかんの原因となる限局性皮質異形成（Focal cortical dysplasia, FCD）の遺伝学的原因として、mTOR関連遺伝子の脳病変部組織に限局した変異が報告されている。これまでにFCD症例に対して次世代シークエンサーを用いた変異解析を実施したが、69％の症例において原因を見いだせていない。脳組織に認められる遺伝子コピー数異常（Copy number variation, CNV）はFCDにおいてこれまでに報告されていないため、変異未同定症例のCNVの関与が示唆される。本研究ではFCDにおいて脳組織特異的な変異・CNVの検出を行い、新規原因遺伝子の同定を目指す。

研究成果の概要

限局性皮質異形成等を認める64症例に対して、病変部脳組織由来DNAを用いた解析を行い、37症例において遺伝的原因が判明した。これらのうち、報告の少ないまたは新規の原因遺伝子は、PTPN11とMAP2K1のバリアント、MTORのインフレームバリアントであった。限局性皮質異形成はmTORパスウェイ上に位置する遺伝子が主に解析対象とされているが、本研究において検出されたRAS/MAPKパスウェイの遺伝子にも着目していく必要がある事が考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

限局性皮質異形成（FCD）では原因バリアントの大部分がmTORパスウェイの遺伝子であるため、これらに着目した遺伝子解析が行われていることが多い。また、FCDの治療は抗てんかん薬や外科的治療の他にmTOR阻害薬の治験が実施されている。本研究ではmTORパスウェイにつながるRAS/MAPKパスウェイの遺伝子のバリアントを検出した。今後、mTORパスウェイの異常の有無が治療薬選択の情報となる可能性もあるため、RAS/MAPKパスウェイの遺伝子を含む遺伝子解析も原因バリアント検出に貢献できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] An integrated genetic analysis of epileptogenic brain malformed lesions (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Fujita et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1186/s40478-023-01532-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Incomplete hippocampal inversion in patients with mutations in genes involved in sonic hedgehog signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Takefumi、Shirozu Hiroshi、Saitsu Hirotomo、Sonoda Masaki、Fujita Atsushi、Masuda Hiroshi、Yamamoto Tetsuya、Matsumoto Naomichi、Kameyama Shigeki
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 9 号: 4 ページ: e14712-e14712
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e14712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three KINSSHIP syndrome patients with mosaic and germline AFF3 variants (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yuta、Tsuchida Naomi、Okamoto Nobuhiko、Shuichi Shimakawa、Ohashi Kei、Saitoh Shinji、Ogawa Atsushi、Hamada Keisuke、Sakamoto Masamune、Miyake Noriko、Hamanaka Kohei、Fujita Atsushi、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Ogata Kazuhiro、Uchiyama Yuri、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 103 号: 5 ページ: 590-595
  • DOI: 10.1111/cge.14292
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NONO variant that causes developmental delay and cardiac phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Itai T、Sugie A、Nitta Y、Maki R、Suzuki T、Shinkai Y、Watanabe Y、Nakano Y、Ichikawa K、Okamoto N、Utsuno Y、Koshimizu E、Fujita A、Hamanaka K、Uchiyama Y、Tsuchida N、Miyake N、Misawa K、Mizuguchi T、Miyatake S、Matsumoto N
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 975-975
  • DOI: 10.1038/s41598-023-27770-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP1A3-related early childhood onset developmental and epileptic encephalopathy responding to corpus callosotomy: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Kengo、Mizuno Tomoko、Suzuki Tomonori、Inaji Motoki、Maehara Taketoshi、Fujita Atsushi、Kato Mitsuhiro、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 45 号: 1 ページ: 77-81
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain monoamine vesicular transport disease caused by homozygous SLC18A2 variants: A study in 42 affected individuals (2023)
  • 著者名/発表者名: Saida K, Maroofian R, Sengoku T, Mitani T, Pagnamenta AT, Marafi D, Miyatake S, Lupski JR, Houlden H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genet Med 巻: Jan;25(1) 号: 1 ページ: 90-102
  • DOI: 10.1016/j.gim.2022.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel homozygous CHMP1A variant arising from segmental uniparental disomy causes pontocerebellar hypoplasia type 8 (2023)
  • 著者名/発表者名: M. Sakamoto, T. Shiiki, S. Matsui, N. Okamoto, E. Koshimizu, N. Tsuchida, Y. Uchiyama, K. Hamanaka, A. Fujita, S. Miyatake, K. Misawa, T. Mizuguchi and N. Matsumoto
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 68 号: 4 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01098-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distal arthrogryposis in a girl arising from a novel TNNI2 variant inherited from paternal somatic mosaicism (2023)
  • 著者名/発表者名: R. Seyama, Y. Uchiyama, Y. Kaneshi, K. Hamanaka, A. Fujita, N. Tsuchida, E. Koshimizu, K. Misawa, S. Miyatake, T. Mizuguchi, S. Makino, A. Itakura, N. Okamoto and N. Matsumoto
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 68 号: 5 ページ: 363-367
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01117-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale discovery of novel neurodevelopmental disorder-related genes through a unified analysis of single-nucleotide and copy number variants. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K, Miyake N, Mizuguchi T, Miyatake S, Uchiyama Y, Tsuchida N, Sekiguchi F, Mitsuhashi S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Saitsu H, Yamada K, Sakamoto M, Fukuda H, Ohori S, Saida K, Itai T, Azuma Y, Koshimizu E, Fujita A, Erturk B, Hiraki Y, Ch'ng GS, Kato M, Okamoto N, Takata A, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genome Med 巻: 14 号: 1 ページ: 40-40
  • DOI: 10.1186/s13073-022-01042-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amelioration of a neurodevelopmental disorder by carbamazepine in a case having a gain-of-function GRIA3 variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Miyoshi Keita、Sun Jia-Hui、Hamada Keisuke、Komatsubara Takao、Saida Ken、Tsuchida Naomi、Uchiyama Yuri、Fujita Atsushi、Mizuguchi Takeshi、Gerard Benedicte、Bayat Allan、Rinaldi Berardo、Kato Mitsuhiro、Tohyama Jun、Ogata Kazuhiro、Shi Yun Stone、Saito Kuniaki、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 141 号: 2 ページ: 283-293
  • DOI: 10.1007/s00439-021-02416-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] De novo heterozygous variants in <i>KIF5B</i> cause kyphomelic dysplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Itai Toshiyuki、Wang Zheng、Nishimura Gen、Ohashi Hirofumi、Guo Long、Wakano Yasuhiro、Sugiura Takahiro、Hayakawa Hiromi、Okada Mayumi、Saisu Takashi、Kitta Ayana、Doi Hiroshi、Kurosawa Kenji、Hotta Yoshihiro、Hosono Katsuhiro、Sato Miho、他
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 102 号: 1 ページ: 3-11
  • DOI: 10.1111/cge.14133
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Patients with biallelic GGC repeat expansions in NOTCH2NLC exhibiting a typical neuronal intranuclear inclusion disease phenotype (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Kameyama, Takeshi Mizuguchi, Hiroshi Doi, et al.
  • 雑誌名: Genomics 巻: 114 号: 5 ページ: 110469-110469
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2022.110469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome sequencing analysis of Japanese autism spectrum disorder case-control sample supports an increased burden of synaptic function-related genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Okada T, Sebat J, et al.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 12 号: 1 ページ: 265-265
  • DOI: 10.1038/s41398-022-02033-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid and comprehensive diagnostic method for repeat expansion diseases using nanopore sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoko Miyatake, Eriko Koshimizu, Atsushi Fujita, Hiroshi Doi, et al.
  • 雑誌名: npj Genomic Medicine 巻: 7 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.1038/s41525-022-00331-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monogenic causes of pigmentary mosaicism (2022)
  • 著者名/発表者名: Saida Ken、Chong Pin Fee、Yamaguchi Asuka、...Mitsuhiro Kato, et al.
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 141 号: 11 ページ: 1771-1784
  • DOI: 10.1007/s00439-022-02437-w
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and clinical landscape of childhood cerebellar hypoplasia and atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M et al, Saitoh Sは30番目
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 24 号: 12 ページ: 2453-2463
  • DOI: 10.1016/j.gim.2022.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic variants detected by RNA sequencing in Cornelia de Lange syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Seyama R, Uchiyama Y, Ceroni JRM, Kim VEH, Furquim I, Honjo RS, Castro MAA, Pires LVL, Aoi H, Iwama K, Hamanaka K, Fujita A, Tsuchida N, Koshimizu E, Misawa K, Miyatake S, Mizuguchi T, Makino S, Itakura A, Bertola DR, Kim CA, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genomics 巻: Sep;114(5) 号: 5 ページ: 110468-110468
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2022.110468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distal 2q duplication in a patient with intellectual disability (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Osaka H, Miyake N, Fujita A, Uchiyama Y, Seyama R, Koshimizu E, Miyatake S, Mizuguchi T, Takeda S, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: Nov 10;9(1) 号: 1 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00215-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detecting the NOTCH2NLC Repeat Expansion in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Mitsuhashi, A. Fujita, N. Matsumoto
  • 雑誌名: Genomic Structural Variants in Nervous System Disorders (Part of the Neuromethods book series) 巻: 182 ページ: 121-138
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2357-2_7
  • ISBN: 9781071623565, 9781071623572