| 研究課題/領域番号 |
20K17944
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
落合 祐之 日本大学, 医学部, 研究医員 (20815469)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | プラズマ / ミトコンドリア / グリオブラストーマ / 鉄 / 腫瘍標的型治療 / 鉄依存性細胞死 / 悪性神経膠腫 / 低温大気圧プラズマ / アポトーシス抵抗性 / フェロトーシス / 鉄イオン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
悪性神経膠腫は極めて悪性であり、進行が非常に早い。外科的手術、化学療法や放射線による集学的治療にも抵抗性があるために、画期的な治療法の開発が早急に求められている。研究者らは低温大気圧プラズマ照射液が、膠芽腫に鉄依存性細胞死を誘発して顕著な抗腫瘍効果を示すことを発見した。さらに、ミトコンドリアの形態異常、異常ミトコンドリアの核への移行と核破壊が特異的に細胞死と相関して認められた。本研究では、この細胞死を同定するとともにミトコンドリアの役割を明らかにする。本研究の成果は、ミトコンドリアを標的とした非アポトーシス細胞死誘発による膠芽腫の新しい治療法の開発に道を拓くことが期待できる。
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| 研究成果の概要 |
低温プラズマ照射液(APAM)はグリオブラストーマに抗腫瘍効果を示した。APAMによる細胞死は既知の細胞死経路ではなく、鉄依存性を示したがフェロトーシスとも異なっていた。細胞死に先行してミトコンドリアの断片化と傷害された核の一方の極への集積(MPMC)が誘導され、ミトコンドリア内の不安定鉄プール、ヒドロキシラジカル、ならびに過酸化脂質も同様に集積し、これらの変化ならびに細胞死は鉄除去で抑制された。一方、APAMは正常細胞ではMPMCも細胞死も誘発しなかった。以上の結果は、APAMがグリオブラストーマに対してMPMCを介してフェロトーシスとは異なる鉄依存性細胞死を誘発することを示す。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
グリオブラストーマは集学的な治療にも関わらず、予後不良な疾患である。本研究ではAPAMがグリオブラストーマを選択的に傷害し、その作用はフェロトーシスとは異なる鉄依存性細胞死であることを明らかにした。さらに、この作用には、MPMCと核傷害が関与することを見出した。グリオブラストーマの治療抵抗性にはアポトーシス耐性が大きく寄与しているため、アポトーシスとは異なる細胞死を強力かつ腫瘍細胞特異的に誘発できるAPAMは、革新的な腫瘍標的型治療ツールとして期待できる。さらに、その細胞死にMPMCならびにミトコンドリア鉄プールが重要であるという発見は、これらが新たな創薬の標的となる可能性を示唆する。
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