| 研究課題/領域番号 |
20K17979
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
新井 直幸 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (70868736)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2020年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
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| キーワード | 脳動脈瘤 / 遺伝子 / ラット / ノックアウト / モデル / くも膜下出血 / レアバリアント / 候補遺伝子 / 感受性遺伝子 / ノックアウトラット / 脳動脈瘤モデル / 高血圧負荷 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳動脈瘤の感受性遺伝子のreplication studyを行ったところ、遺伝子Xに複数のナンセンス変異を認め、きわめて有望と判断した。但しこの遺伝子Xの機能の詳細は不明で、脳動脈瘤形成にどのように関与しているか明らかでないため、ノックアウトラットを用いて実際に脳動脈瘤が形成されるか検討する実験を思い立った。遺伝子X改変ラット野生型、ヘテロ、ホモ各群のラットに高血圧負荷（両側腎動脈後枝結紮、高塩化ナトリウム含有食投与）と血行力学的負荷（一側総頚動脈結紮）を加え、各群間で脳動脈瘤の発生率・増大率・破裂率を評価し、遺伝子Xが脳動脈瘤発生に関与しているかを明らかにすることを目的とした。
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| 研究成果の概要 |
目的は有望な脳動脈瘤感受性遺伝子Ｘについて、そのノックアウトラットモデルを作成し実際に脳動脈瘤形成が促進されるかを調べることである。F1ヘテロ遺伝子変異同士の体外受精にて受精卵の凍結胚192個を得た。これらを個体復帰させ、脳動脈瘤モデルを作成し、候補遺伝子Xの関与を検討した。14日目に、4か所のWillis輪前半の分岐部（ACA-OA とICA-MCA)の脳動脈瘤発生率を比較したところ、遺伝子Ｘのホモとヘテロの個体は野生型に比べ、1.75倍高かった(p<0.01)。血圧に差はなかった。一方、脳動脈瘤の大きさには差はなかった。以上、候補遺伝子Xは脳動脈瘤感受性遺伝子である可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
次世代型シーケンサーを駆使した,頻度が低く効果サイズの高いレアバリアントの解析で特定された有望な脳動脈瘤感受性遺伝子Ｘについて、そのノックアウトラットモデルを用いて機能解析を行った。脳動脈瘤の発生率は、遺伝子欠損ラットで有意に高く、有望な候補遺伝子であることが明らかとなった。臨床で得られた候補遺伝子をin vivoの実験系で解析した研究は極めてまれであり、学術的意義は大きいと考える。
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