間葉系幹細胞のin vitroの軟骨分化能は軟骨組織修復能の指標となるか

• 研究課題/領域番号: 20K18053
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 岡山大学 (2021-2022); 東京大学 (2020)
• 研究代表者: 千々松 良太 岡山大学, 大学病院, 助教 (60803210)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 軟骨再生 / 間葉系幹細胞 / 滑膜幹細胞 / 脂肪幹細胞 / 幹細胞治療 / 滑膜 / 軟骨 / 脂肪 / 再生医療 / 軟骨分化

研究開始時の研究の概要

難治性組織である関節軟骨の損傷に対し、生体から単離培養した間葉系幹細胞(MSC)を軟骨欠損部へ移植する治療が国内外で試験されているものの、移植したMSCが直接軟骨へ分化することで組織修復を起こしているのかは意見が分かれている。一概にMSCと称しても、動物種や由来組織、培養法に起因する細胞性状の違いは大きいが、in vitroでの細胞の性質とin vivoでの軟骨修復能との関係は明らかでない。本研究では、各MSCが軟骨分化を起こすのに至適な条件を明らかにすると共に、軟骨治療に最適なMSCのin vitroでの選別法、調製法の開発を行う。

研究成果の概要

関節軟骨欠損への間葉系幹細胞の局所移植治療において、in vitroで細胞が持つ軟骨分化能力と生体内移植後のin vivoでの軟骨修復能の関係を調査した。
in vitroの解析から幹細胞の由来組織や動物種種類によって軟骨分化に必要な分化因子が異なることが明らかになり、その中でもin vitroでのTGFbへの反応性が最も生体内移植時の応答と類似した結果が得られた。これらの結果をもって軟骨治療に有用な幹細胞をvitroで事前に評価可能となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節軟骨欠損への間葉系幹細胞の局所移植治療において、幹細胞の軟骨分化能と軟骨治療効果との関連性が期待される一方で、幹細胞を未分化な状態で移植しても分化しないとする報告が増えてきており、幹細胞の軟骨細胞への分化能の意義を見直す必要があった。
本研究により、生体内で分化する細胞種と分化しない細胞種をvitroで判別する手法が確立できており、今後の軟骨治療に有用な知見を提供できた。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer-specific tissue-resident memory T-cells express ZNF683 in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze Masatoshi、Uemura Mamoru、Hara Tomoaki、Chijimatsu Ryota、Motooka Daisuke、Hirai Toshiro、Konno Masamitsu、Okuzaki Daisuke、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Miyoshi Norikatsu、Ofusa Ken、Mizushima Tsunekazu、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: - 号: 10 ページ: 1828-1837
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02202-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stem cell-based modeling and single-cell multiomics reveal gene-regulatory mechanisms underlying human skeletal development (2023)
  • 著者名/発表者名: Tani Shoichiro, Okada Hiroyuki, Onodera Shoko, Chijimatsu Ryota, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Xin Xiaonan, Rowe David W., Saito Taku, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, Ohba Shinsuke, Hojo Hironori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 4 ページ: 112276-112276
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112276
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Hojo H, Chang SH, Okada H, Chijimatsu R, Omata Y, Mori D, Makii Y, Kawata M, Kaneko T, Iwanaga Y, Nakamoto H, Maenohara Y, Tachibana N, Ishikura H, Higuchi J, Taniguchi Y, Ohba S, Chung Ul, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6187-6204
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33744-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RSPO2 defines a distinct undifferentiated progenitor in the tendon/ligament and suppresses ectopic ossification (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana N、Chijimatsu R、Okada H、Oichi T、Taniguchi Y、Maenohara Y、Miyahara J、Ishikura H、Iwanaga Y、Arino Y、Nagata K、Nakamoto H、Kato S、Doi T、Matsubayashi Y、Oshima Y、Terashima A、Omata Y、Yano F、Maeda S、Ikegawa S、Seki M、Suzuki Y、Tanaka S、Saito T
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 33 ページ: 2138-2154
  • DOI: 10.1126/sciadv.abn2138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N(6)-methyladenosine methylation-regulated polo-like kinase 1 cell cycle homeostasis as a potential target of radiotherapy in pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa Shotaro、Tamari Keisuke、Chijimatsu Ryota、Konno Masamitsu、Motooka Daisuke、Mitsufuji Suguru、Akita Hirofumi、Kobayashi Shogo、Murakumo Yoshiki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Ishii Hideshi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 11074-11074
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15196-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a reference single-cell RNA sequencing dataset for human pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Chijimatsu R、Kobayashi S、Takeda Y、Kitakaze M、Tatekawa S、Tachibana N、Saito T、Ennishi D、Tomida S、Sasaki K、Yamada D、Tomimaru Y、Takahashi H、Doki Y、Eguchi H
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 8 ページ: 104659-104659
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of hydroxyapatite-coated nonwovens for efficient isolation of somatic stem cells from adipose tissues (2022)
  • 著者名/発表者名: Chijimatsu Ryota、Takeda Taiga、Tsuji Shinsaku、Sasaki Kohei、Kato Koichi、Kojima Rie、Michihata Noriko、Tsubaki Toshiya、Matui Aya、Watanabe Miharu、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 21 ページ: 52-61
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Techniques to detect epitranscriptomic marks (2022)
  • 著者名/発表者名: Ofusa Ken、Chijimatsu Ryota、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Cell Physiology 巻: - 号: 4 ページ: C787-C793
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00460.2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nematode-Applied Technology for Human Tumor Microenvironment Research and Development (2022)
  • 著者名/発表者名: di Luccio Eric、Kaifuchi Satoru、Kondo Nobuaki、Chijimatsu Ryota、Vecchione Andrea、Hirotsu Takaaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Current Issues in Molecular Biology 巻: 44 号: 2 ページ: 988-997
  • DOI: 10.3390/cimb44020065
• [雑誌論文] Cancer metabolism challenges genomic instability and clonal evolution as therapeutic targets (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeda Yu、Chijimatsu Ryota、Ofusa Ken、Kobayashi Shogo、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1097-1104
  • DOI: 10.1111/cas.15279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel nano-hydroxyapatite/synthetic polymer/bone morphogenetic protein-2 composite for efficient bone regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Bal Zeynep、Korkusuz Feza、Ishiguro Hiroyuki、Okada Rintaro、Kushioka Junichi、Chijimatsu Ryota、Kodama Joe、Tateiwa Daisuke、Ukon Yuichiro、Nakagawa Shinichi、Dede Eda iftci、Gizer Merve、Korkusuz Petek、Yoshikawa Hideki、Kaito Takashi
  • 雑誌名: The Spine Journal 巻: 21 号: 5 ページ: 865-873
  • DOI: 10.1016/j.spinee.2021.01.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TRPV2 is involved in induction of lubricin and suppression of ectopic endochondral ossification in articular joints (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto Hideki、Katanosaka Yuki、Chijimatsu Ryota、Mori Daisuke、Xuan Fengjun、Yano Fumiko、Omata Yasunori、Maenohara Yuji、Murahashi Yasutaka、Kawaguchi Kohei、Yamagami Ryota、Inui Hiroshi、Taketomi Shuji、Taniguchi Yuki、Kanagawa Motoi、Naruse Keiji、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: - 号: 8 ページ: 1441-1450
  • DOI: 10.1002/art.41684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Divergence in chondrogenic potential between in vitro and in vivo of adipose- and synovial-stem cells from mouse and human (2021)
  • 著者名/発表者名: Chijimatsu Ryota、Miwa Satoshi、Okamura Gensuke、Miyahara Junya、Tachibana Naohiro、Ishikura Hisatoshi、Higuchi Junya、Maenohara Yuji、Tsuji Shinsaku、Sameshima Shin、Takagi Kentaro、Nakazato Keiu、Kawaguchi Kohei、Yamagami Ryota、Inui Hiroshi、Taketomi Shuji、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13287-021-02485-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of One-Carbon Metabolism-Driving Epitranscriptome as a Therapeutic Target for Gastrointestinal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Yu、Chijimatsu Ryota、Vecchione Andrea、Arai Takahiro、Kitagawa Toru、Ofusa Ken、Yabumoto Masami、Hirotsu Takaaki、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 14 ページ: 7278-7278
  • DOI: 10.3390/ijms22147278
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Scent test using Caenorhabditis elegans to screen for early-stage pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Asai Ayumu、Konno Masamitsu、Ozaki Miyuki、Kawamoto Koichi、Chijimatsu Ryota、Kondo Nobuaki、Hirotsu Takaaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 12 号: 17 ページ: 1687-1696
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial Cell Transformation and Senescence as Indicators of Genome Aging: Current Advances and Unanswered Questions (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze Masatoshi、Chijimatsu Ryota、Vecchione Andrea、Kitagawa Toru、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 14 ページ: 7544-7544
  • DOI: 10.3390/ijms22147544
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amine modification of calcium phosphate by low-pressure plasma for bone regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Kodama Joe, et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97460-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of osteoarthritis development by ADAM17/Tace in articular cartilage (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Taizo、Horiuchi Keisuke、Chijimatsu Ryota、Mori Daisuke、Nagata Kosei、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Inui Hiroshi、Moro Toru、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 40 号: 2 ページ: 196-207
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01278-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concise review: Selecting the Source of Mesenchymal Stem Cells for Cartilage Regeneration Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Miwa, Ryota Chijimatsu, Hideshi Ishii, Taku Saito
  • 雑誌名: Journal of blood & lymph 巻: 11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary culture of mouse adipose and fibrous synovial fibroblasts under normoxic and hypoxic conditions (2020)
  • 著者名/発表者名: SUGIMOTO Hikaru、MURAHASHI Yasutaka、CHIJIMATSU Ryota、MIWA Satoshi、YANO Fumiko、TANAKA Sakae、SAITO Taku
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 41 号: 1 ページ: 43-51
  • DOI: 10.2220/biomedres.41.43
  • NAID: 130007801491
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2020-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of chondrogenic differentiation supplemented by a novel small compound for chondrocyte-based tissue engineering (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Shuichi、Chijimatsu Ryota、Shimomura Kazunori、Kobayashi Masato、Jacob George、Yano Fumiko、Saito Taku、Chung Ung-il、Tanaka Sakae、Nakamura Norimasa
  • 雑誌名: Journal of Experimental Orthopaedics 巻: 7 号: 1 ページ: 446-458
  • DOI: 10.1186/s40634-020-00228-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of clinical outcomes and MRI findings in intra-articular administration of autologous adipose-derived stem cells for knee osteoarthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Junya、Yamagami Ryota、Matsumoto Takumi、Terao Tomohiro、Inoue Keita、Tsuji Shinsaku、Maenohara Yuji、Matsuzaki Tokio、Chijimatsu Ryota、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 14 ページ: 332-340
  • DOI: 10.1016/j.reth.2020.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracorporeal shock wave therapy accelerates endochondral ossification and fracture healing in a rat femur delayed-union model (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masato、Chijimatsu Ryota、Yoshikawa Hideki、Yoshida Kiyoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 530 号: 4 ページ: 632-637
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.084
  • 査読あり
• [雑誌論文] The small compound, TD-198946, protects against intervertebral degeneration by enhancing glycosaminoglycan synthesis in nucleus pulposus cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kushioka Junichi、Kaito Takashi、Chijimatsu Ryota、Okada Rintaro、Ishiguro Hiroyuki、Bal Zeynep、Kodama Joe、Yano Fumiko、Saito Taku、Chung Ung-il、Tanaka Sakae、Yoshikawa Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 14190-14190
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71193-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel regulatory mechanism against BMP/Smad signaling by Smurf2 in bone (2020)
  • 著者名/発表者名: Junichi Kushioka, Takashi Kaito, Rintaro Okada, Hiroyuki Ishiguro, Zeynep Bal, Joe Kodama, Ryota Chijimatsu, Melanie Pye, Masahiro Narimatsu, Jeffrey Wrana, Yasumichi Inoue, Hiroko Ninomiya, Shin Yamamoto, Takashi Saitou, Hideki Yoshikawa, Takeshi Imamura
  • 雑誌名: Bone Research 巻: 8 号: 1 ページ: 41-41
  • DOI: 10.1038/s41413-020-00115-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evidence that TD‐198946 enhances the chondrogenic potential of human synovium‐derived stem cells through the NOTCH3 signaling pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masato、Chijimatsu Ryota、Hart David A.、Hamamoto Shuichi、Jacob George、Yano Fumiko、Saito Taku、Shimomura Kazunori、Ando Wataru、Chung Ung‐il、Tanaka Sakae、Yoshikawa Hideki、Nakamura Norimasa
  • 雑誌名: Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 巻: 15 号: 2 ページ: 103-115
  • DOI: 10.1002/term.3149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lubricin Contributes to Homeostasis of Articular Cartilage by Modulating Differentiation of Superficial Zone Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Maenohara Yuji、Chijimatsu Ryota、Tachibana Naohiro、Uehara Kosuke、Xuan Fengjun、Mori Daisuke、Murahashi Yasutaka、Nakamoto Hideki、Oichi Takeshi、Chang Song Ho、Matsumoto Takumi、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 36 号: 4 ページ: 792-802
  • DOI: 10.1002/jbmr.4226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promoting Effect of Basic Fibroblast Growth Factor in Synovial Mesenchymal Stem Cell-Based Cartilage Regeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamura G, Ebina K, Hirao M, Chijimatsu R, Yonetani Y, Etani Y, Miyama A, Takami K, Goshima A, Yoshikawa H, Ishimoto T, Nakano T, Hamada M, Kanamoto T, Nakata K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 1 ページ: 300-300
  • DOI: 10.3390/ijms22010300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Rspo2/Prg4-Positive Cells Contribute to Ligament/Tendon Homeostasis Through Suppression of Ectopic Endochondral Ossification (2021)
  • 著者名/発表者名: Naohiro Tachibana, Ryota Chijimatsu, Hiroyuki Okada, Yuki Taniguchi, Takeshi Oichi, Hideki Nakamoto, So Kato, Toru Doi, Yoshitaka Matsubayashi, Yasushi Oshima, Fumiko Yano, Shingo Maeda, Sakae Tanaka, Taku Saito
  • 学会等名: ASBMR
  • 国際学会
• [学会発表] Motion is essential to maintain the synovial condition and joint homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hisatoshi Ishikura, Ryota Chijimatsu, Hiroyuki Okada, Yutaka Suzuki, Junya Miyahara, Yasunori Omata, Fumiko Yano, Sakae Tanaka, Taku Saito
  • 学会等名: ASBMR
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying adipose-derived stem cell therapy for osteoarthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Junya Higuchi, Ryota Chijimatsu, Hisatoshi Ishikura, Fumiko Yano, Sakae Tanaka, Taku Saito
  • 学会等名: ASBMR
  • 国際学会
• [学会発表] 関節運動は滑膜を介した関節恒常性維持機構に必須である (2021)
  • 著者名/発表者名: 石倉 久年，千々松良太，岡田 寛之，鈴木 穣，宮原 潤也，矢野 文子，田中 栄，齊藤 琢
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
• [学会発表] scRNA-seqを用いた頚椎後縦靭帯骨化症の発症における疾患感受性遺伝子RSPO2の役割の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花 直寛，千々松良太，岡田 寛之，谷口 優樹，尾市 健，土肥 透，矢野 文子，前田 真吾，田中 栄，齋藤 琢
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
• [学会発表] 脂肪幹細胞による変形性関節症の病態制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 樋口 淳也，千々松良太，石倉 久年，矢野 文子，田中 栄，齋藤 琢
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
• [学会発表] 抗コラーゲン抗体関節炎マウスを用いたbaricitinib の疼痛抑制作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 真壁 健太、小俣 康徳、淺香 明子、 柳原 大 、千々松 良太、 矢野 文子、田中 栄 、 齋藤 琢
  • 学会等名: 日本整形外科学会