新規ヒアルロニダーゼKIAA1199活性阻害を標的とした早期変形性関節症薬剤開発

• 研究課題/領域番号: 20K18060
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小池 宏 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80846080)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: KIAA1199 / ヒアルロン酸 / 変形性関節症 / 細胞外マトリックス / ドラッグリポジョニング / マウスモデル

研究開始時の研究の概要

変形性関節症(OA)は本邦で推定2530万人の患者がおり生活の質を低下させる。OAでは関節液のヒアルロン酸(HA)が断片化し、病態形成に重要な役割をもつと推測される。近年、難聴の原因遺伝子であるKIAA1199に強いHA分解活性が報告され、OAの滑膜細胞に高発現するためOAのHA分解への関与が推測されている。我々はこれまでラットの軟骨肉腫細胞を用いてKIAA1199の機能を阻害する薬剤(Drug X)を同定した。本研究ではOAの動物モデルへのDrug Xの治療効果を検討し、臨床応用に向けた基盤データを得ることを目的とする。本研究はOAの進展の病態を改善する薬剤開発を目指した世界初の試みである。

研究実績の概要

変形性膝関節症（OA）は本邦で2530万人が罹患していると推定されており、ADL、QOLを著しく低下させるが、未だ病態を改善する内服薬開発は成功していない。OA患者では細胞外マトリックス（ECM）が変性し、関節液中ヒアルロン酸（HA）は低分子量化し、HAが病態形成に重要な役割を果たすと推測されている。近年、難聴の原因遺伝子として発見されたKIAA1199は既知のHA分解酵素より強力な活性があり、OAの滑膜線維芽細胞に高発現しているため、OAにおけるHA分解にKIAA1199の関与が推測されている。本研究の目的は、OAにおけるヒアルロン酸分解の関与が推測されているKIAA1199を抑制するDrugXを、OAの動物モデルに投与し、治療効果を検討し、臨床応用に向けた基盤データを得ることである。研究実績として、令和4年度も引き続きin vivo実験を中心に進めた。DMMモデルマウスにDrugXを投与し、手術側および、sham群の関節症性変化をMankin score などを用いて組織学的に定量、評価した。また、組織の軟骨、ヒアルロン酸、KIAA1199を免疫染色で評価した。関節組織のRT-PCR、ヒアルロン酸の分子量を測定した。Drug投与群では関節症性変化が軽減される可能性が示唆される結果を得た。また、軟骨組織のexplant cultureによるex vivo研究を現在実施しており、炎症性サイトカイン刺激下の軟骨組織へのDrugの効果を検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

R2年度はOAマウスモデルの安定的な作製までにとどまったが、R3,4年度はドラッグの投与、関節の組織学的評価、免疫染色、PCR、ヒアルロン酸の分子量といった様々な実験を実施し、データを得ることができ、概ね予定通り進行していると考えられる。実験自体のデータはおおむねそろっており、今後は論文化を検討している。また、COVID19パンデミックによる、ピペットなど消耗品やPCR試薬の欠品や納入遅延も問題となり、やや遅れていると判断した。また研究代表者は、診療従事者として、ＣＯＶＩＤ対策に伴う臨床業務負担の増加に対応している。

今後の研究の推進方策

今年度においては、現在の研究結果のまとめ、論文発表をすすめることを検討している。
研究環境として、技官および研究助手の勤務制限、テレワーク解除を期待する。

研究成果

• [雑誌論文] Possible Repositioning of an Oral Anti-Osteoporotic Drug, Ipriflavone, for Treatment of Inflammatory Arthritis via Inhibitory Activity of KIAA1199, a Novel Potent Hyaluronidase (2022)
  • 著者名/発表者名: Koike Hiroshi、Nishida Yoshihiro、Shinomura Tamayuki、Ohkawara Bisei、Ohno Kinji、Zhuo Lisheng、Kimata Koji、Ushida Takahiro、Imagama Shiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 8 ページ: 4089-4089
  • DOI: 10.3390/ijms23084089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of auranofin as an inhibitor of desmoid progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Kan、Nishida Yoshihiro、Hamada Shunsuke、Shimizu Koki、Sakai Tomohisa、Ohkawara Bisei、Alman Benjamin A.、Enomoto Atsushi、Ikuta Kunihiro、Koike Hiroshi、Zhang Jiarui、Ohno Kinji、Imagama Shiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 11918-11918
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15756-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surgical Treatment and Complications of Deep-Seated Nodular Plexiform Neurofibromas Associated with Neurofibromatosis Type 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikuta Kunihiro、Nishida Yoshihiro、Sakai Tomohisa、Koike Hiroshi、Ito Kan、Urakawa Hiroshi、Imagama Shiro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 19 ページ: 5695-5695
  • DOI: 10.3390/jcm11195695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical results of active surveillance for extra‐abdominal desmoid‐type fibromatosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Tomohisa、Nishida Yoshihiro、Ito Kan、Ikuta Kunihiro、Urakawa Hiroshi、Koike Hiroshi、Imagama Shiro
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 5 ページ: 5245-5254
  • DOI: 10.1002/cam4.5329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyaluronan in articular cartilage: Analysis of hip osteoarthritis and osteonecrosis of femoral head (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Jiarui、Nishida Yoshihiro、Koike Hiroshi、Ito Kan、Zhuo Lisheng、Nishida Kazuki、Kimata Koji、Ikuta Kunihiro、Sakai Tomohisa、Urakawa Hiroshi、Seki Taisuke、Imagama Shiro
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 巻: 41 号: 2 ページ: 307-315
  • DOI: 10.1002/jor.25364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【整形外科画像診断・評価の進歩】MRI 骨肉腫の術前化学療法評価における拡散強調画像の有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西田佳弘、小池 宏、生田国大、酒井智久、伊藤 鑑、今釜史郎
  • 雑誌名: 整形外科 巻: 73 ページ: 601-604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 薬物療法の適応と限界1・2 デスモイドに対する薬物治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西田佳弘、酒井智久、生田国大、小池 宏、伊藤 鑑、今釜史郎
  • 雑誌名: 日本整形外科学会雑誌 巻: 96 ページ: 488-493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Limitations and benefits of FDG-PET/CT in NF1 patients with nerve sheath tumors: A cross-sectional/longitudinal study (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida Yoshihiro, Ikuta Kunihiro, Ito Shinji, Urakawa Hiroshi, Sakai Tomohisa, Koike Hiroshi, Ito Kan, Imagama Shiro
  • 雑誌名: CANCER SCIENCE 巻: 112 号: 3 ページ: 1114-1122
  • DOI: 10.1111/cas.14802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with extra-abdominal desmoid-type fibromatosis: a systematic review (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Koki, Hamada Shunsuke, Sakai Tomohisa, Koike Hiroshi, Yoshida Masahiro, Nishida Yoshihiro
  • 雑誌名: JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 巻: 50 号: 4 ページ: 419-424
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz204
  • NAID: 120006884968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is mutation analysis of beta-catenin useful for the diagnosis of desmoid-type fibromatosis? A systematic review (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai Tomohisa, Hamada Shunsuke, Koike Hiroshi, Shimizu Koki, Yoshida Masahiro, Nishida Yoshihiro
  • 雑誌名: JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 巻: 50 号: 9 ページ: 1037-1042
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is tumour location a prognostic factor for pharmacological treatment in patients with desmoid-type fibromatosis? a systematic review (2020)
  • 著者名/発表者名: Koike Hiroshi, Hamada Shunsuke, Sakai Tomohisa, Shimizu Koki, Yoshida Masahiro, Nishida Yoshihiro
  • 雑誌名: JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 巻: 50 号: 9 ページ: 1032-1036
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors of local recurrence after surgery in extraabdominal desmoid-type fibromatosis: A multicenter study in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Hamada S, Kawai A, Kunisada T, Ogose A, Matsumoto Y, Ae K, Toguchida J, Ozaki T, Hirakawa A, Motoi T, Sakai T, Kobayashi E, Gokita T, Okamoto T, Matsunobu T, Shimizu K, Koike H.
  • 雑誌名: CANCER SCIENCE 巻: 111 号: 8 ページ: 2935-2942
  • DOI: 10.1111/cas.14528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac metastases from primary myxoid liposarcoma of the thigh: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikuta Kunihiro, Sakai Tomohisa, Koike Hiroshi, Okada Tohru, Imagama Shiro, Nishida Yoshihiro
  • 雑誌名: WORLD JOURNAL OF SURGICAL ONCOLOGY 巻: 18 号: 1 ページ: 227-227
  • DOI: 10.1186/s12957-020-02009-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forced expression of KIAA1199, a novel hyaluronidase, inhibits tumorigenicity of low-grade chondrosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Koike Hiroshi, Nishida Yoshihiro, Shinomura Tamayuki, Zhuo Lisheng, Hamada Shunsuke, Ikuta Kunihiro, Ito Kan, Kimata Koji, Ushida Takahiro, Ishiguro Naoki
  • 雑誌名: JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH 巻: 38 号: 9 ページ: 1942-1951
  • DOI: 10.1002/jor.24629
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Desmoid with biweekly methotrexate and vinblastine shows similar effects to weekly administration: A phase II clinical trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Yoshihiro, Hamada Shunsuke, Urakawa Hiroshi, Ikuta Kunihiro, Sakai Tomohisa, Koike Hiroshi, Ito Kan, Emoto Ryo, Ando Yuichi, Matsui Shigeyuki
  • 雑誌名: CANCER SCIENCE 巻: 111 号: 11 ページ: 4187-4194
  • DOI: 10.1111/cas.14626
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The efficacy of ADC map for the treatment outcome in patients with osteosarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Koike, Yoshihiro Nishida, Hiroshi Urakawa, Kunihiro Ikuta, Tomohisa Sakai, Kan Ito, Shiro Imagama
  • 学会等名: ISOLS 2022 21st general meeting of the International Society of Limb Salvage Los Angeles (USA )2022.9.6-9
  • 国際学会
• [学会発表] Study on predictive factors of valgus knee deformity in patients with multiple osteochondromas (2022)
  • 著者名/発表者名: Kan Ito, Kunihiro Ikuta, Tomohisa Sakai, Hiroshi Koike, Shiro Imagama, Yoshihiro Nishida
  • 学会等名: ISOLS 2022 21st general meeting of the International Society of Limb Salvage Los Angeles (USA )2022.9.6-9
  • 国際学会
• [学会発表] Useful reconstruction of the extensor mechanism supplemental with an iliotibial tendon after mega-prosthetic replacement of the proximal tibia (Poster) (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunihiro Ikuta, Yoshihiro Nishida, Satoshi Tsukushi, Tomohisa Sakai, Hiroshi Koike, Kan Ito, Shiro Imagama
  • 学会等名: ISOLS 2022 21st general meeting of the International Society of Limb Salvage Los Angeles (USA )2022.9.6-9
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical outcomes in elderly patients over 80 years with soft tissue sarcomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunihiro Ikuta, Yoshihiro Nishida, Satoshi Tsukushi, Eiji Kozawa, Tomohisa Sakai, Hiroshi Koike, Kan Ito, Shiro Imagama
  • 学会等名: ISOLS 2022 21st general meeting of the International Society of Limb Salvage Los Angeles (USA )2022.9.6-9
  • 国際学会
• [学会発表] 腓骨神経麻痺を呈した脛骨骨軟骨腫の治療経験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小池 宏, 生田 国大, 酒井 智久, 伊藤 鑑, 今釜 史郎, 西田 佳弘
  • 学会等名: 第138回中部日本整形外科災害外科学会・学術集会
• [学会発表] 当院における腹腔外発生デスモイド型線維腫症に対するactive surveillanceの臨床成績（ポスター） (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井 智久, 西田 佳弘, 生田 国大, 小池 宏, 伊藤 鑑, 今釜 史郎
  • 学会等名: 第95回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 整形外科へ紹介となった骨転移患者におけるCT診断迅速性の評価（ポスター） (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 鑑, 西田 佳弘, 生田 国大, 浦川 浩, 山口 英敏, 酒井 智久, 小池 宏, 今釜 史郎
  • 学会等名: 第95回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 膝関節周囲軟部肉腫の術後の機能予後解析 東海骨軟部腫瘍コンソーシアム共同研究による中間報告（ポスター） (2022)
  • 著者名/発表者名: 小池 宏, 永野 昭仁, 相羽 久輝, 淺沼 邦洋, 濱田 俊介, 小澤 英史, 河南 勝久, 今釜 史郎, 西田 佳弘
  • 学会等名: 第95回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 80歳以上の高齢者軟部肉腫の治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 生田 国大, 西田 佳弘, 筑紫 聡, 小澤 英史, 酒井 智久, 小池 宏, 伊藤 鑑, 今釜 史郎
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] 下肢骨肉腫治療後の患肢機能およびQOL評価についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小池 宏, 生田 国大, 酒井 智久, 伊藤 鑑, 今釜 史郎, 西田 佳弘
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] 痛みと関節拘縮が問題となる肩甲帯-上肢発生デスモイドに対する治療戦略 －薬物治療とリハビリテーションの重要性－ (2022)
  • 著者名/発表者名: 西田 佳弘, 酒井 智久, 生田 国大, 伊藤 鑑, 小池 宏, 今釜 史郎
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] Ollier病およびMaffucci症候群の診療実態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 鑑, 生田 国大, 筑紫 聡, 平田 仁, 小澤 英史, 酒井 智久, 小池 宏, 今釜 史郎, 西田 佳弘
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] 緩和的放射線照射を施行した大腿骨転移性骨腫瘍の特徴および照射後の手術介入リスクの検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井 智久, 西田 佳弘, 筑紫 聡, 小澤 英史, 生田 国大, 小池 宏, 伊藤 鑑, 今釜 史郎
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] ヒアルロン酸に着目した変形性股関節症と大腿骨頭壊死症の軟骨代謝 (2022)
  • 著者名/発表者名: 張 佳瑞, 西田 佳弘, 小池 宏, 伊藤 鑑, 卓 麗聖, 木全 弘治, 生田 国大, 酒井 智久, 関 泰輔, 今釜 史郎
  • 学会等名: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 転移性骨腫瘍患者の筋量および骨関連事象の検討（ポスター） (2020)
  • 著者名/発表者名: 小池 宏, 西田 佳弘, 浦川 浩, 生田 国大, 酒井 智久, 伊藤 鑑
  • 学会等名: 第53回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術総会
• [学会発表] 強力な新規ヒアルロニダーゼKIAA1199をターゲットとした軟骨疾患治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小池 宏, 西田 佳弘, 篠村 多摩之, 大河原 美静, 大野 欽司, 卓 麗聖, 木全 弘治, 石黒 直樹
  • 学会等名: 第35回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] KIAA1199活性制御による炎症性関節炎抑制効果のメカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 小池 宏, 西田 佳弘, 篠村 多摩之, 大河原 美静, 大野 欽司, 卓 美麗, 木全 弘治, 石黒 直樹
  • 学会等名: 第33回日本軟骨代謝学会