| 研究課題/領域番号 |
20K18061
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
寺部 健哉 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (10816870)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 軟骨代謝 / 変形性関節症 / 細胞内代謝変動 / metabolic reprogramming / 嫌気性解糖 / 2-Deoxy-D-glucose / ミトコンドリア / ガラクトース / 代謝リプログラミング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
変形性膝関節症（OA）に対する有効な進行抑制薬は未だ存在しない。これまでの研究からOA軟骨細胞では正常細胞と比較して嫌気的解糖系の代謝(glycolysis)が亢進する代謝リプログラミングが発生し、これにより炎症が惹起されていることが明らかとなった。我々はglycolysis阻害剤である2-Deoxy-D-glucoseとガラクトースが炎症下の軟骨細胞に保護作用があることを発見した。本研究ではin vitroでの新たなOA細胞モデルを使用しglycolysisの更なる機能解析をすすめ、in vivoでglycolysis阻害剤の有効性と網羅的な代謝変動を検討することを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
本研究により2DGは炎症による多数の代謝変動を制御し、in vivoで関節変性抑制効果を示した。さらにAICARによるAMPK活性化の維持によりin vitro、in vivoのいずれの検討においても関節変性抑制効果を認め、矛盾ない結果を示した。AMPK活性化の低下によりミトコンドリア機能障害、炎症の惹起、ROS産生増加、オートファジーの抑制、小胞体ストレス亢進などの膝OAの病態の主座となる細胞内変化に大きく関与する。以上よりAMPK活性化がOA進行を抑制する新規治療薬となり得ることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究でAMPK活性化の維持がOAにおけるinflammagingを改善し、関節変性抑制剤として効果を発揮する可能性を示した。これまでに新規OA治療薬の開発は多数行われきたが、OAの複雑な病態のためいずれも臨床応用に至っていない。新規化合物がOAに有用で臨床応用可能となれば、医学の発展に大きな貢献を果たす。
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