| 研究課題/領域番号 |
20K18072
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
山中 学 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (30597084)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | Ketamine / Ketamine metabolites / whole cell patch clamp / ACC / LTP / Presynaptic LTP / Postsynaptic LTP / anxiety / Whole cell patch-clamp / 前帯状皮質 / whole cell patch-clamp / ケタミン / ケタミン代謝物 / 過分極ヌクレオチドチャネル / 抗不安作用 / 疼痛抑制 / NMDA受容体 / パッチクランプ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性疼痛はADLやQOLを著しく低下させるものであり、身体的・精神的苦痛を強いられている。種々の作用機序の鎮痛薬が開発されているが、既存の薬剤では十分な鎮痛効果が得られていない患者が未だ多く存在する。そのような中、ケタミン及びケタミン代謝物による鎮痛作用・抗不安作用が注目されている。また、近年、前帯状皮質が痛みや不安に深く関係し、慢性疼痛に影響を与えていることが報告されている。本研究の目的は、明らかにされていない前帯状皮質におけるケタミンの作用メカニズムを、パッチクランプ法を用いて単一細胞レベルおよびシナプスレベルで電気生理学的に解明し、行動学的実験によっても明らかにすることである。
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| 研究成果の概要 |
静脈麻酔薬であり低濃度ケタミンにおける鎮痛メカニズムを明らかにするため、マウスの前帯状皮質のII/III層ニューロンにホールセルパッチクランプ法を用いてシナプス可塑性変化の記録を行った。また、前帯状皮質にマイクロインジェクションすることで行動学的実験も行った。結果は、低濃度ケタミンおよびケタミン代謝物は過分極ヌクレオチドチャネルを抑制することでシナプス可塑性変化を抑制することが明らかとなった。また、神経障害性モデルにおいてこれらの薬剤は疼痛抑制および不安様行動を抑制することが明らかとなった。以上より低濃度ケタミンは前帯状皮質に作用することで慢性疼痛治療の薬剤となる可能性が明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ケタミンは大脳皮質に選択的に作用する解離性麻酔薬であるため、他の一般的な麻酔薬と比較し、低用量帯では呼吸を抑制しない大きな利点がある。近年、低用量ケタミン及びその代謝物が抗うつ作用を示すことが報告されており、米国食品医薬品局は2019年3月に治療抵抗性うつ病薬として、ケタミン点鼻薬を認可している。本研究により、メカニズムが明らかとなり、ケタミン及びケタミン代謝物は慢性疼痛を緩和させる可能性を有していると考える。新規の治療薬を開発するのではなく、既存の薬を転化応用するというドラッグリポジショニングにより、莫大な開発費の抑制と時間の短縮をもたらし、患者に短期間で有用な治療薬を提供できると考える。
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