漢方薬と抗PD-1 抗体併用による抗腫瘍効果と腸内細菌叢の変化に関する検討

• 研究課題/領域番号: 20K18128
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 植田 浩介 久留米大学, 医学部, 講師 (60569440)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腎細胞癌 / 腸内細菌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 腸内細菌叢 / 漢方薬 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 抗PD-1抗体

研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイント阻害剤の効果予測因子として、腸内細菌叢が注目されている。近年、菌種の多様性が治療効果に影響を及ぼす可能性や、抗生剤投与が治療効果の減弱に関連している可能性が報告されている。さらに、漢方薬に含まれる様々な成分のprebioticsとしての働きが腸内細菌叢を変化させ、生体遺伝子の変化が起こり、免疫機能を変化させることが示されている。今回の研究では、免疫チェックポイント阻害剤と漢方薬との併用効果を確認することにより、将来的に効果的な免疫チェックポイント阻害剤の治療戦略を探索する。

研究成果の概要

本研究では漢方薬(十全大補湯、補中益気湯、大建中湯、大黄甘草湯、抑肝散、桂枝茯苓丸)を用いて、抗PD-1抗体併用による抗腫瘍効果の解析、腸内細菌叢の変化の解明を行った。漢方薬が腫瘍増殖に与える影響に関する腎細胞癌細胞株移植マウスを用いた検討では、大黄甘草湯を投与したマウスでは最も腫瘍増殖が抑制されていることが確認された。また、腸内細菌叢の解析ではα多様性が高まることが確認されたが、薬剤間において顕著な差は認められなかった。漢方薬と抗PD-1抗体を用いた検討においても大黄甘草湯と抗PD-1抗体を併用した群において最も高い抗腫瘍効果が認められたが、腸内細菌叢には有意な変化は確認されなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では腎細胞癌における漢方薬が与える腸内細菌叢への影響、漢方薬と免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体との併用による治療効果を評価した。腫瘍増殖に与える影響に関する検討では、漢方薬の投与により抗腫瘍効果や腸内細菌叢の変化に影響は認められるものの薬剤間において顕著な変化は認められなかった。漢方薬と抗PD-1抗体を用いた検討においても大黄甘草湯と抗PD-1抗体を併用した群において高い抗腫瘍効果が認められたが、腸内細菌叢には有意な変化は確認されなかった。漢方薬と抗PD-1抗体の併用により腎細胞癌に対する抗腫瘍効果を高める可能性はあるが、腸内細菌叢との関連については明らかとならなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic Value of Absolute Lymphocyte Count in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab Plus Ipilimumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Kosuke、Ogasawara Naoyuki、Ito Naoki、Ohnishi Satoshi、Suekane Hiroki、Kurose Hirofumi、Hiroshige Tasuku、Chikui Katsuaki、Uemura Keiichiro、Nishihara Kiyoaki、Nakiri Makoto、Suekane Shigetaka、Igawa Tsukasa
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 6 ページ: 2417-2417
  • DOI: 10.3390/jcm12062417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved Survival of Real-world Japanese Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma Treated With Immuno-oncology Combination Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: UEDA KOSUKE、SUEKANE SHIGETAKA、KUROSE HIROFUMI、ITO NAOKI、OGASAWARA NAOYUKI、HIROSHIGE TASUKU、CHIKUI KATSUAKI、EJIMA KAZUHISA、UEMURA KEIICHIRO、NAKIRI MAKOTO、NISHIHARA KIYOAKI、MATSUO MITSUNORI、IGAWA TSUKASA
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 9 ページ: 4573-4580
  • DOI: 10.21873/anticanres.15960
  • 査読あり
• [雑誌論文] FXYD3 Expression Predicts Poor Prognosis in Renal Cell Carcinoma with Immunosuppressive Tumor Microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yonekura Satoru、Ueda Kosuke
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 15 ページ: 3596-3596
  • DOI: 10.3390/cancers14153596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune-related adverse events are clinical biomarkers to predict favorable outcomes in advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueda Kosuke、Suekane Shigetaka、Kurose Hirofumi、Ito Naoki、Ogasawara Naoyuki、Hiroshige Tasuku、Chikui Katsuaki、Ejima Kazuhisa、Uemura Keiichiro、Nakiri Makoto、Nishihara Kiyoaki、Igawa Tsukasa
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 1 号: 5 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1093/jjco/hyac009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Absolute lymphocyte count is an independent predictor of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with nivolumab (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueda Kosuke、Suekane Shigetaka、Kurose Hirofumi、Ogasawara Naoyuki、Hiroshige Tasuku、Chikui Katsuaki、Uemura Keiichiro、Nakiri Makoto、Nishihara Kiyoaki、Matsuo Mitsunori、Igawa Tsukasa
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 52 号: 2 ページ: 179-186
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] External validation of the albumin, C-reactive protein and lactate dehydrogenase model in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving second-line axitinib therapy in a Japanese multi-center cohort (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Keita、Osawa Takahiro、Takeuchi Ario、Minami Keita、Nakai Yasutomo、Ueda Kosuke、Ozawa Michinobu、Uemura Motohide、Sugimoto Mikio、Ohba Kojiro、Suzuki Toshihiro、Anai Satoshi、Shindo Tetsuya、Kusakabe Naohisa、Komiyama Motokiyo、Tanaka Ken、Yokomizo Akira
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 51 号: 5 ページ: 810-818
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa264
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multicenter retrospective study of nivolumab monotherapy in previously treated metastatic renal cell carcinoma patients: interim analysis of Japanese real-world data (2020)
  • 著者名/発表者名: Hinata Nobuyuki、Yonese Junji、Masui Satoru、Nakai Yasutomo、Shirotake Suguru、Tatsugami Katsunori、Inamoto Teruo、Nozawa Masahiro、Ueda Kosuke、Etsunaga Toru、Osawa Takahiro、Uemura Motohide、Kimura Go、Numakura Kazuyuki、Yamana Kazutoshi、Miyake Hideaki、Fukasawa Satoshi、Ochi Kenya、Kaneko Hirokazu、Uemura Hirotsugu
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 25 号: 8 ページ: 1533-1542
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01692-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncological outcomes of a multicenter cohort treated with axitinib for metastatic renal cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Osawa Takahiro,Kojima Takahiro,Hara Tomohiko,Sugimoto Mikio,Eto Masatoshi,Takeuchi Ario,Minami Keita,Nakai Yasutomo,Ueda Kosuke,Ozawa Michinobu,Uemura Motohide,Miyauchi Yasuyuki,Ohba Kojiro,Suzuki Toshiro,Anai Satoshi,Shindo Tetsuya,Kusakabe Naohisa,Tamura Keita,Komiyama Motokiyo,Goto Takayuki,Yokomizo Akira
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2460-2471
  • DOI: 10.1111/cas.14449
  • NAID: 120007159551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of second-line axitinib in octogenarians with metastatic renal cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakai Yasutomo,Takeuchi Ario,Osawa Takahiro,Kojima Takahiro,Hara Tomohiko,Sugimoto Mikio,Eto Masatoshi,Minami Keita,Ueda Kosuke,Ozawa Michinobu,Uemura Motohide,Miyauchi Yasuyuki,Ohba Kojiro,Kashiwagi Akira,Murakami Masaya,Sazuka Tomokazu,Yasumoto Hiroaki,Morizane Shuichi,Kawasaki Yoshihide,Morooka Daichi,Shimazui Toru
  • 雑誌名: Journal of Geriatric Oncology 巻: 30 号: 5 ページ: 30534-30538
  • DOI: 10.1016/j.jgo.2020.12.012
  • 査読あり
• [学会発表] Association between soluble immune checkpoint molecules expression and efficacy of IO combination therapy in advanced renal cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Kosuke, Uemura Keiichiro, Suekane Shigetaka, Ito Naoki, Ogasawara Naoyuki, Kurose Hirofumi, Hiroshge Tasuku, Chikui Katsuaki, Nishihara Kiyoaki, Nakiri Makoto, Matsuo Mitsunori, Igawa Tsukasa
  • 学会等名: 第110回 日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 進行性腎細胞癌における1次治療としてのImmuno-Oncology combination療法の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 植田 浩介、末金 茂高、伊東 直城、小笠原 尚之、黒瀬 浩文、広重 佑、築井 克聡、上村 慶一郎、 名切 信、西原 聖顕、松尾 光哲、井川 掌
  • 学会等名: 第52回 腎癌研究会
• [学会発表] Absolute lymphocyte countは進行性腎細胞癌に対するNIVO+IPI併用療法の予後予測因子となりうる (2023)
  • 著者名/発表者名: 植田 浩介、 末金 茂高、伊東 直城、小笠原 尚之、黒瀬 浩文、 広重 佑、築井 克聡、上村 慶一郎、名切 信、西原 聖顕、松尾 光哲、井川 掌
  • 学会等名: 日本泌尿器腫瘍学会 第8回学術集会
• [学会発表] 進行性腎細胞癌におけるNivolumab単独療法の効果に対する抗生剤の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 植田 浩介、末金 茂高、小笠原 尚之、黒瀬 浩文、熊谷 壽二、築井 克聡、名切 信、西原 聖顕、松尾 光哲、井川 掌
  • 学会等名: 第42回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 転移性腎細胞癌における免疫チェックポイント阻害剤の治療効果に対する抗生剤の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 植田 浩介、小笠原 尚之、松永 祥弘、星野 龍志、黒瀬 浩文、築井 克聡、 上村 慶一郎、名切 信、西原 聖顕、松尾 光哲、末金 茂高、井川 掌
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] IO combo時代の転移性腎細胞癌における二次治療以降の薬物選択～TKIの位置づけ～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 植田 浩介
  • 学会等名: 第72回西日本泌尿器科学会総会