Field changeの網羅的遺伝子発現解析による膀胱癌再発メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K18139
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 林 裕次郎 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (20804412)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 遺伝子変異 / 膀胱癌 / 発癌 / field change / 腫瘍形成 / 早期診断 / TERT promoter / 正常粘膜 / Field change

研究開始時の研究の概要

我が国の筋層非浸潤性膀胱癌患者数は再発率が高いため膀胱鏡など侵襲的で費用のかかる検査を繰り返し必要とする。そこで我々は非悪性尿路上皮に存在し発癌に関連するField changeに注目した網羅的遺伝子発現解析による膀胱癌再発メカニズムを解明し、これらの情報を基に新規膀胱癌再発リスク分類を作成するとともに、尿中cell-free DNAによる高精度かつ低侵襲な術後経過観察を実現することを本研究の目的とする。

研究成果の概要

膀胱癌では病理学的に悪性所見のない粘膜にfield changeとしてdriver変異が存在し、腫瘍再発や膀胱癌発生と関連する可能性が高いと報告されているが、field changeの分子生物学的メカニズムは解明されていない。そこで本研究では膀胱正常粘膜の網羅的遺伝子変異解析を行い、膀胱癌再発メカニズムの解明を目指した。
膀胱癌患者から採取した膀胱正常粘膜を遺伝子変異解析を行うと、TERT promoter、FGFR3、CDKN2A変異を認め、正常尿路上皮で同定されたこれらの変異はすべて、膀胱癌のゲノム進化におけるドライバー変異である可能性が高いと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで明らかになっていなかった筋層非浸潤性膀胱癌の腫瘍形成に関わる遺伝子変異を同定できた。筋層非浸潤性膀胱癌と筋層浸潤性膀胱癌では異なる遺伝子プロファイルを持つ可能性が示唆され、治療法を考える上で異なるアプローチが必要となる可能性が示唆され、社会的意義は大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Application of TERT Promoter Mutations in Urothelial Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yujiro、Fujita Kazutoshi、Netto George J.、Nonomura Norio
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.705440
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TERT C228T mutation in non‐malignant bladder urothelium is associated with intravesical recurrence for patients with non‐muscle invasive bladder cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yujiro、Fujita Kazutoshi、Nojima Satoshi、Tomiyama Eisuke、Matsushita Makoto、Koh Yoko、Nakano Kosuke、Wang Cong、Ishizuya Yu、Kato Taigo、Hatano Koji、Kawashima Atsunari、Ujike Takeshi、Uemura Motohide、Imamura Ryoichi、Morii Eiichi、Nonomura Norio
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 14 号: 10 ページ: 2375-2383
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TERT PROMOTER MUTATION IN NON-MALIGNANT UROTHELIUM OF BLADDER IS ASSOCIATED WITH RECURRENCE IN PATIENTS WITH NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CARCINOMA (2020)
  • 著者名/発表者名: Yujiro Hayashi*, Kazutoshi Fujita, Kyosuke Matsuzaki, Makoto Matsushita, Yoko Koh, Kosuke Nakano, Cong Wang, Yu Ishizuya, Yoshiyuki Yamamoto, Taigo Kato, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Motohide Uemura, George Netto, Norio Nonomura
  • 学会等名: American Urological Association annual meeting 2020
  • 国際学会