頭頸部癌の血中循環腫瘍細胞による上皮間葉移行モニタリング法の確立

• 研究課題/領域番号: 20K18250
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 今井 篤志 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (30794309)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: クリニカルシーケンス / リキッドバイオプシー / 腫瘍循環細胞 / セルフリーDNA / 個別化医療 / 上皮間葉移行 / 薬剤抵抗性 / 原発不明癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 頭頸部癌

研究開始時の研究の概要

クリニカルシーケンスが注目される中、リキッドバイオプシーを用いて腫瘍循環細胞やセルフリーDNAを高感度かつ高精度で分析する技術が競って開発されている。頭頸部癌においては、免疫チェックポイント阻害薬の登場で化学療法の選択肢が増え、薬剤耐性に関連する可塑性や不均一性を備えた癌細胞の病態の経時的分析が、個別化医療の鍵になると考えられる。最近の研究では、HPV非関連癌のリキッドバイオプシーへの応用は未だなされていない。今回、エピジェネティックス変化を含む上皮間葉移行を解析することで病態・治療効果・予測に関わるHPV関連・非関連頭頸部癌のバイオマーカーを確立したいと考えた。

研究実績の概要

クリニカルシーケンスが注目される中、リキッドバイオプシーを用いて腫瘍循環細胞やセルフリーDNAを高感度かつ高精度で分析する技術が競って開発されている。頭頸部癌においては、免疫チェックポイント阻害薬の登場で化学療法の選択肢が増え、薬剤耐性に関連する可塑性 (plasticity)や不均一性(heterogeneity)を備えた癌細胞の病態の経時的分析が、個別化医療の鍵になると考えらる。申請者はHPV関連中咽頭癌のcfDNAからのHPV検出に加え、治療前後から再発転移を含む経時的な臨床経過との関連を告した。しかし、HPV非関連癌のリキッドバイオプシーへの応用はなされていない。上皮間葉移行は癌の浸潤・転移だけでなく薬剤抵抗性の獲得に深く関与している。今回、エピジェネティックス変化を含む上皮間葉移行を解析することで病態・治療効果・予測に関わるHPV関連・非関連頭頸部癌のバイオマーカーを確立したいと考えた。
HPV非関連癌についてはリキッドバイオプシーの特異的なマーカーは現段階で報告されていない。早期診断だけでなく、薬剤の治療効果予測因子をより正確に解析できる手法の開発が望まれている。今回、腫瘍の不均一性による薬剤耐性を解明するためには腫瘍循環細胞 (CTC)の経時的なモニタリングに着目する必要があると考え研究を進めている。
2021年度は新たに、68サンプルのcfDNA収集を行った。HPV関連中咽頭がんにおいて、CALML5、DNAJC5G、LY6D遺伝子のDNAメチル化情報を解析して、リキッドバイオプシーによるモニタリングの一定の有効性を確認している。2022年度は、原発不明癌におけるリキッドバイオプシーによって原発部位が中咽頭が疑われる症例のCALML5、DNAJC5G、LY6D遺伝子のDNAメチル化情報を解析して、中咽頭癌を検出できる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Association between human papillomavirus particle production and the severity of recurrent respiratory papillomatosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Satoshi、Itoh Toshiya、Ikegami Taro、Imai Atsushi、Mochizuki Daiki、Nakanishi Hiroshi、Ishikawa Ryuji、Kita Junya、Nakamura Yuki、Takizawa Yoshinori、Okamura Jun、Noda Yoshihiro、Iwashita Toshihide、Hariyama Takahiko、Suzuki Mikio、Misawa Kiyoshi、Kawasaki Hideya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 5514-5514
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32486-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of radiation dose on treatment of radiotherapy and superselective intra-arterial cisplatin in maxillary cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Konishi K, Kamiya M, Ohira K, Hirata M, Wakabayashi K, Ikenohira T, Kosugi T, Ushio T, Imai A, Mochizuki D, Yamaguchi Y, Tanahashi Y, Misawa K, Goshima S, Nakamura K.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 6 ページ: 2859-2864
  • DOI: 10.21873/anticanres.16455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a Simple and Objective Prognostication Model for Patients with Advanced Solid Malignant Tumors Treated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Pan-Cancer Analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sano Asuka, Inoue Yusuke, Kikuchi Hirotoshi, Fukuchi Kensuke, Funai Kazuhito, Imai Atsushi, Matsushita Yuto, Tamura Keita, Kitagawa Masatoshi, Miyake Hideaki.
  • 雑誌名: Targeted Oncology 巻: 印刷中 ページ: 583-58
  • DOI: 10.1007/s11523-022-00911-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel prognostic value and potential utility of opioid receptor gene methylation in liquid biopsy for oral cavity cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Ryuji、Imai Atsushi、Mima Masato、Yamada Satoshi、Takeuchi Kazutaka、Mochizuki Daiki、Shinmura Daichi、Kita Jun-ya、Nakagawa Takuya、Kurokawa Tomoya、Misawa Yuki、Nakanishi Hiroshi、Takizawa Yoshinori、Misawa Kiyoshi
  • 雑誌名: Current Problems in Cancer 巻: 46 号: 2 ページ: 100834-100834
  • DOI: 10.1016/j.currproblcancer.2021.100834
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolonged activation of cytomegalovirus early gene e1-promoter exclusively in neurons during infection of the developing cerebrum (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosugi Isao、Arai Yoshifumi、Baba Satoshi、Kawasaki Hideya、Iwashita Toshihide、Tsutsui Yoshihiro
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 9 号: 8 ページ: 2165-2172
  • DOI: 10.7150/jca.54760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【分子標的薬と耳鼻咽喉科】頭頸部癌における分子標的薬の役割 頭頸部扁平上皮癌 骨転移症例に対して. (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井 篤志, 三澤 清
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 37 ページ: 1573-1576
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【口腔癌診療の最前線】治療とリハビリテーション 口腔癌手術における硬性再建 遊離腓骨皮弁の特徴・適応とカスタムメイドプレートの使用経験. (2021)
  • 著者名/発表者名: 太田 悠介, 今井 篤志, 中川 雅裕
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 37 ページ: 500-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] HPV関連中咽頭癌例に対する血液循環腫瘍DNAを用いたリキッドバイオプシーの有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井篤志, 三澤清, 山田智史, 岡村純, 望月大極, 山口裕貴, 瀧澤義徳, 細川誠二, 峯田周幸
  • 雑誌名: 日本耳鼻咽喉科臨床 補冊 巻: 156巻 ページ: 1-7
  • NAID: 130007996853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostanoid receptor genes confer poor prognosis in head and neck squamous cell carcinoma via epigenetic inactivation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Misawa K, Mima M, Yamada S, Imai A, Mochizuki D, Ishikawa R, Kita J, Yamaguchi Y, Endo S, Misawa Y and Mineta H
  • 雑誌名: Journal of Translational Medicine 巻: 18(1) 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/s12967-020-02214-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropeptide receptor genes GHSR and NMUR1 are candidate epigenetic biomarkers and predictors for surgically treated patients with oropharyngeal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Misawa K, Mima M, Yamada S, Misawa Y, Imai A, Mochizuki D, Nakagawa T, Kurokawa T, Oguro M, Ishikawa R, Yamaguchi Y, Endo S, Kawasaki H, Kanazawa Takeharu and Mineta H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 1007-1007
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57920-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of Sal-like protein 4 in head and neck cancer: epigenetic effects and clinical correlations (2020)
  • 著者名/発表者名: Misawa Kiyoshi、Misawa Yuki、Mima Masato、Yamada Satoshi、Imai Atsushi、Mochizuki Daiki、Nakagawa Takuya、Kurokawa Tomoya、Endo Shiori、Kawasaki Hideya、Brenner John Chadwick.、Mineta Hiroyuki
  • 雑誌名: Cellular Oncology 巻: 43 号: 4 ページ: 631-641
  • DOI: 10.1007/s13402-020-00509-5
  • NAID: 120007026256
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of novel methylation markers in HPV-associated oropharyngeal cancer: genome-wide discovery, tissue verification and validation testing in ctDNA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Misawa K, Imai A, Matsui H, Kanai A, Misawa Y, Mochizuki D, Mima M, Yamada S, Kurokawa T, Nakagawa T and Mineta H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39(24) 号: 24 ページ: 4741-4755
  • DOI: 10.1038/s41388-020-1327-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G protein-coupled receptor genes, PTGDR1, PTGDR2, and PTGIR, are candidate epigenetic biomarkers and predictors for treated patients with HPV-associated oropharyngeal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Misawa K, Imai A, Kanazawa T, Mima M, Yamada S, Misawa Y, Mochizuki D, Yamada T, Shinmura D, Ishikawa R, Kita J, Yamaguchi Y, Misawa Y and Mineta H
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 8(10) 号: 10 ページ: 1504-1504
  • DOI: 10.3390/microorganisms8101504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long interspersed nuclear element 1 hypomethylation has novel prognostic value and potential utility in liquid biopsy for oral cavity cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Misawa K, Yamada S, Mima M, Nakagawa T, Kurokawa T, Imai A, Mochizuki D, Shinmura D, Yamada T, Kita J, Ishikawa R, Yamaguchi Y, Misawa Y, Kanazawa T, Kawasaki H and Mineta H
  • 雑誌名: Biomarker Research 巻: 8 号: 1 ページ: 53-53
  • DOI: 10.1186/s40364-020-00235-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 術後に気管カニューレが必要な症例に対する鹿野式声門閉鎖術の切開孔形成の工夫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今井篤志
  • 学会等名: 第123回日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会
• [学会発表] 下歯肉癌に対して術前化学療法をおこなったTruMatch使用例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今井篤志
  • 学会等名: 第84回耳鼻咽喉科臨床学会総会
• [学会発表] TruMatch Reconstruction システムを用いた下顎再建例． (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井篤志、望月大極、山口裕貴、竹内一隆、羽宇宙、井藤雄次、玉腰明日野、林暁利、名倉悠真、大石宏虎、高橋佳也、別所佑樹、山田智史、山田大貴、新村大地、瀧澤義徳、三澤清、細川誠二、峯田周幸
  • 学会等名: 第45回日本頭頸部癌学会
• [学会発表] 当院における甲状腺癌に対するレンバチニブの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井篤志、三澤清、山田智史、望月大極、山口裕貴、細川誠二、峯田周幸
  • 学会等名: 第44回日本頭頸部癌学会
• [学会発表] 当院における免疫チェックポイント阻害薬後の救済化学療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井篤志、三澤清、山田智史、望月大極、山口裕貴、細川誠二、峯田周幸
  • 学会等名: 第82回耳鼻咽喉科臨床学会