腫瘍関連神経と癌微小環境の相互作用によるHPV関連中咽頭癌発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K18259
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 波多野 孝 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (40807583)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 中咽頭癌 / ヒト乳頭腫ウイルス / オルガノイド / 腫瘍関連神経 / 癌微小環境 / 唾液腺腫瘍 / ヒト乳頭腫ウイルス関連中咽頭癌 / 頭頸部癌 / HPV / マイクロRNA / 神経新生

研究開始時の研究の概要

頭頸部癌の中でもヒトパピローマウイルス（HPV）感染を主因とするHPV関連中咽頭癌の罹患数は著しく増加傾向を示している。HPV関連中咽頭癌の発癌および進展機序の詳細は不明な点が多くあるが，近年癌微小環境における癌細胞と神経細胞の相互作用が癌の進展に関連することが明らかになってきた。本研究では，HPV関連中咽頭癌発癌機構における，エクソソームを介した腫瘍関連神経の癌微小環境との相互作用の詳細を明らかにすることで，HPV関連中咽頭癌の中に依然として存在する予後不良群に対する新たな治療法開発へつなげることが期待される。

研究成果の概要

近年癌微小環境における癌細胞と神経細胞の相互作用が癌の進展や薬剤耐性に関連することが明らかになってきた。本研究の目的は，HPV関連中咽頭癌発癌機構における癌微小環境と腫瘍関連神経との相互作用の詳細を明らかにすることである。今回の研究期間内においては，腫瘍関連神経新生へ関わるmicro RNAの絞り込みを行うとともに，腫瘍関連神経の研究を行う素地として，神経浸潤と関わるオルガノイドモデルの作製を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌微小環境における癌細胞と神経細胞の相互作用が癌の進展や薬剤耐性に関連することが明らかになってきており，HPV関連中咽頭癌における癌微小環境と腫瘍関連神経との相互作用の詳細が明らかになれば，HPV関連中咽頭癌の発癌機構の解明や予後不良因子の同定へ寄与することとなり，HPVの有無によりわけられている中咽頭癌の分類をより詳細に層別化することが可能となる可能性がある。今回の研究成果として，今後のオルガノイドモデル作製の成果は今後の中咽頭癌オルガノイドモデル作製の素地となり，研究をすすめる技術的基盤となるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of experimental salivary gland cancer models using organoid culture and patientderived xenografting. (2023)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Takada K, Aoyama J, Sano D, Yamanaka S, Seki M, Kuze Y, Ramilowski JA, Okuda R, Ueno Y, Nojima Y, Inayama Y, Hatakeyama H, Hatano T, Takahashi H, Nishimura G, Fujii S, Suzuki Y, Taniguchi H, Oridate N
  • 雑誌名: Cell Oncol. 巻: 46 号: 2 ページ: 409-421
  • DOI: 10.1007/s13402-022-00758-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Real-world Therapeutic Outcomes of the Pembrolizumab Regimen as First-line Therapy for Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Single-center Retrospective Cohort Study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: SANO DAISUKE、TOKUHISA MOTOHIKO、TAKAHASHI HIDEAKI、HATANO TAKASHI、NISHIMURA GOSHI、ICHIKAWA YASUSHI、ORIDATE NOBUHIKO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 9 ページ: 4477-4484
  • DOI: 10.21873/anticanres.15948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A risk factor for newly diagnosed secondary cancer in patients with early-stage laryngeal, oropharyngeal, or hypopharyngeal cancer: sub-analysis of a prospective observation study (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Goshi、Sano Daisuke、Arai Yasuhiro、Takahashi Hideaki、Hatano Takashi、Kitani Yosuke、Takada Kentaro、Wada Takashi、Hiiragi Yohei、Oridate Nobuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 号: 3 ページ: 488-494
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02080-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic Role of Immune Evasion and Integration of Human Papillomavirus in Oropharyngeal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hatano Takashi、Sano Daisuke、Takahashi Hideaki、Oridate Nobuhiko
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 9 号: 5 ページ: 891-891
  • DOI: 10.3390/microorganisms9050891
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FosL1 Regulates Regional Metastasis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma by Promoting Cell Migration, Invasion, and Proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hyakusoku, Kae Sawakuma, Daisuke Sano, Hideaki Takahashi, Takashi Hatano, Kaname Sato, Yasuhiro Isono, Shoko Shimada, Kentaro Takada, Tatsu Kuwahara, Yoshihiro Aizawa, Nobuhiko Oridate
  • 雑誌名: Anticancer research 巻: 41 号: 7 ページ: 3317-3326
  • DOI: 10.21873/anticanres.15119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Validation of the risk factors for primary control of early T-stage laryngeal, oropharyngeal, and hypopharyngeal squamous cell carcinoma by transoral surgery: a prospective observational study (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Goshi、Sano Daisuke、Arai Yasuhiro、Takahashi Hideaki、Hatano Takashi、Kitani Yosuke、Takada Kentaro、Wada Takashi、Hiiragi Yohei、Oridate Nobuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 11 ページ: 1995-2003
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01992-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of PDX‐derived salivary adenoid cystic carcinoma cell lines using organoid culture method (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada Kentaro、Aizawa Yoshihiro、Sano Daisuke、Okuda Ryo、Sekine Keisuke、Ueno Yasuharu、Yamanaka Shoji、Aoyama Jun、Sato Kaname、Kuwahara Tatsu、Hatano Takashi、Takahashi Hideaki、Arai Yasuhiro、Nishimura Goshi、Taniguchi Hideki、Oridate Nobuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 148 号: 1 ページ: 193-202
  • DOI: 10.1002/ijc.33315
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] めずらしい腫瘍に対するアプローチ 病理がめずらしい 肉腫 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田 顕太郎, 波多野 孝, 荒井 康裕, 西村 剛志, 折舘 伸彦
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 36 ページ: 1499-1502
• [雑誌論文] 経口的ロボット手術の導入 横浜市立大学における初期経験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野 大佑, 波多野 孝, 折舘 伸彦
  • 雑誌名: 頭頸部外科 巻: 30 ページ: 139-140
  • NAID: 130007945962
• [学会発表] ヒトHER2陽性唾液腺導管癌由来オルガノイドによるin vitro/in vivoでの薬効評価(Drug evaluation using patient-derived organoid of HER2-positive salivary duct carcinoma in vitro and in vivo) (2022)
  • 著者名/発表者名: 青山 準, 野島 雄介, 相澤 圭洋, 高田 顕太郎, 鬼島 菜摘, 平井 友梨, 波多野 孝, 高橋 秀聡, 佐野 大佑, 藤井 誠志, 折舘 伸彦
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] μオピオイド受容体を標的とした治療の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀聡, 佐野 大佑, 波多野 孝, 木谷 洋輔, 柊 陽平, 大平 彩菜, 折舘 伸彦
  • 学会等名: 日本頭頸部癌学会
• [学会発表] ウイルス感染と頭頸部腫瘍 HPV関連中咽頭癌発癌におけるHPVの免疫逃避機構および組み込み機構の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 波多野 孝, 佐野 大佑, 高橋 秀聡, 折舘 伸彦
  • 学会等名: 日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 根治治療としてCRTを施行した中咽頭扁平上皮癌症例の予後予測におけるF-NLRの有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 波多野 孝, 高橋 秀聡, 佐野 大佑
  • 学会等名: 日本癌治療学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 癌細胞のp53喪失は癌微小環境における神経の成長と再プログラムを通じて癌の進展を促す (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀聡, 佐野 大佑, 波多野 孝, 佐藤 要, 桑原 達, 相沢 圭洋, 青山 準, 折舘 伸彦
  • 学会等名: 日本癌学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌における再発、転移病変腫瘍径のニボルマブ治療効果予測に対する有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野 大佑, 波多野 孝, 高橋 秀聡, 西村 剛志, 折舘 伸彦
  • 学会等名: 日本耳鼻咽喉科学会学術総会・学術講演会