| 研究課題/領域番号 |
20K18271
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
美馬 勝人 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (40866109)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 頭頸部扁平上皮癌 / Human papillomavirus / がんエピゲノム / ヒストン修飾 / クロマチン構造 / HPV / クロマチン高次構造 / エピジェネティクス / 癌エピゲノム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
HPV関連頭頸部扁平上皮癌は増加傾向にあり、根治治療に伴う副作用軽減の観点から個別化治療が望まれるものの確立せず、発癌機構も不詳な点が多い。特に、HPV関連頭頸部扁平上皮癌において遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化異常以外のエピジェネティクスは解明されていないのが現状である。そこで本研究ではヒストンの化学修飾によるクロマチン変化、特に遺伝子エンハンサー領域の異常活性化や、外来性のHPVゲノムの組み込みによるクロマチン三次元構造の変化に着目し、発癌分子機構と治療標的の解明を目的とする。
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| 研究成果の概要 |
HPV陽性頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)におけるエピゲノム異常の関与を解明するため、エピゲノムと遺伝子発現量を網羅的に統合解析した。HPV陽性HNSCC細胞株のUPCI-SCC-090では、4C-seqにより、挿入HPVゲノムと相互作用する0.5～40MbのHPV相互作用領域（HPVIRs）が同定された。HPVIRsではH3K27acレベルが上昇し遺伝子発現は亢進していた。中でも、WNT経路に関係するITPR3は特異的なスーパーエンハンサーにより発現亢進し細胞増殖に寄与していたことが機能解析により示され、HPVIRsにおけるエピジェネティックな活性化のHNSCC形成への関与が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究ではITPR3のノックダウンによる頭頸部扁平上皮癌細胞の増殖抑制に加えて、エンハンサー領域を削除するゲノム編集によってITPR3の発現抑制、細胞増殖の抑制を明らかとした。このことから、ITPR3タンパク質だけでなく、ITPR3遺伝子のエンハンサー領域を標的とするエピゲノムの観点から治療戦略に繋がる新規知見を得られたことに学術的意義が高いと考える。実際、ゲノム編集技術の臨床応用については様々な疾患で治験が進行中であり、HPV陽性頭頸部扁平上皮癌においてもこうした技術が個別化医療の構築へ寄与する社会的意義を有しているものと考えられる。
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