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ケモカイン受容体を標的とした萎縮型加齢黄斑変性制御機構の解明と新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K18351
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分56060:眼科学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

平原 修一郎  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (00723462)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード光傷害 / ケモカイン / エオタキシン / 細胞死 / 脈絡膜 / 萎縮型加齢黄斑変性 / VEGF
研究開始時の研究の概要

加齢黄斑変性(AMD)は成人の失明原因として重要な疾患で、滲出型AMDに対して抗血管内皮増殖因子(VEGF)治療が行われている。長期の抗VEGF治療にて、萎縮型AMDに至る報告があり、萎縮型AMDの増加が危惧されている。私達はケモカイン受容体CCR3阻害剤により、生理的なVEGFに影響を及ぼさず眼内の病的血管新生を抑制できることを見出してきた。近年、抗CCR3治療が萎縮型AMDの細胞実験にて細胞死を抑制した報告があり、本研究では、萎縮型AMDの動物モデルにおいて、抗CCR3治療効果を検討する。本研究は、有効な治療方法が存在しない萎縮型AMDの治療方法を確立し、世界の失明予防に貢献すると考える。

研究実績の概要

萎縮型黄斑変性の革新的な治療方法を目的として研究を継続中である。
光傷害モデルをBALB/c, C57BL/6Jマウスを対象に、抗CCR3抗体もしくはコントロールの硝子体内注射を、光傷害を行う前日に施行し、アクリジンオレンジ蛍光眼底造影の観察をおこなった。C57BL6マウスではコントロール、抗CCR3抗体注射群のどちらにおいてもアクリジンオレンジの集積はみられなかったが、Balb/cマウスにおいて抗CCR3抗体注射群におけるアクリジンオレンジ集積の抑制がみられた結果が得られている。アクリジンオレンジは微小循環障害を反映しているものである。C57BL6で集積が見られないということは、光傷害はRPEによるブロッキングなのか、保護的に作用しているのか詳細は不明だが、何らかの機序で脈絡膜循環障害をより強く反映している可能性がある。RPEにターゲットをしぼって網膜電図を試みるも、d波は検出困難であり、ZO-1染色による細胞骨格障害を検出することも困難であった。引き続き、光傷害モデルにおけるRPE評価方法の模索を続ける。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

実験助手の退職、実験員の不足のため、実験が停滞している。

今後の研究の推進方策

抗CCR3治療は光傷害によって生じるアクリジンオレンジの集積を減らすことにつながっていることが確認された。アクリジンオレンジ集積は脈絡膜血管障害を反映しているものと予想されるが、色素上皮層の病態への関与の研究をすすめる。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件)

  • [雑誌論文] DDX17 is an essential mediator of sterile NLRC4 inflammasome activation by retrotransposon RNAs2021

    • 著者名/発表者名
      Wang Shao-bin、Narendran Siddharth、Hirahara Shuichiro、et al
    • 雑誌名

      Science Immunology

      巻: 6 号: 66

    • DOI

      10.1126/sciimmunol.abi4493

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Nucleoside reverse transcriptase inhibitors and Kamuvudines inhibit amyloid-β induced retinal pigmented epithelium degeneration2021

    • 著者名/発表者名
      Narendran S, Pereira F, Yerramothu P, Apicella I, Wang S, Ambati K, Hirahara S, Kim Y, Ambati M, Ambati V, Huang P, Varshney A, Nagasaka Y, Fukuda S, Baker K, Marion K, Deussing J, Sadda S, Gelfand B, and Ambati J.
    • 雑誌名

      Signal Transduct Target Ther

      巻: 6 号: 1 ページ: 149-149

    • DOI

      10.1038/s41392-021-00537-z

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of internal limiting membrane peeling on visual field sensitivity in eyes with epiretinal membrane accompanied by glaucoma with hemifield defect and myopia2021

    • 著者名/発表者名
      Kaneko H, Hirata N, Shimizu H, Kataoka K, Nonobe N, Mokuno K, Terasaki H.
    • 雑誌名

      Jpn J Ophthalmol

      巻: 65 号: 6 ページ: 380-387

    • DOI

      10.1073/pnas.2022751118

    • NAID

      40022562044

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Alu complementary DNA is enriched in atrophic macular degeneration and triggers retinal pigmented epithelium toxicity via cytosolic innate immunity2021

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Shinichi、Terasaki Hiroko、Oshika Tetsuro、Bhattarai Deepak、Kim Kyung Bo、Feldman Sanford H.、Aguirre J. Ignacio、Hinton David R.、Kerur Nagaraj、Sadda Srinivas R.、Schumann Gerald G.、Gelfand Bradley D.、Ambati Jayakrishna
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 7 号: 40

    • DOI

      10.1126/sciadv.abj3658

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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