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低酸素応答に伴う細胞死制御による網膜変性治療の確立

研究課題

研究課題/領域番号 20K18393
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分56060:眼科学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

三輪 幸裕  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (30870430)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード低酸素誘導因子 / Hypoxia-inducible Factor / HIF / 網膜変性 / 網膜病的血管新生 / HIF-1α / 低酸素応答 / 網膜 / 視細胞 / 視細胞死 / 神経変性 / Hypoxia-inducible factor / 難治性網膜疾患 / 細胞死
研究開始時の研究の概要

我が国の中途失明原因疾患の上位を占める難治性網膜疾患の主な病態機序は神経細胞死である。本研究では、低酸素誘導因子(Hypoxia-inducible Factor; HIF)という転写因子に着目し、HIFを制御することで、網膜視細胞死が抑制され、網膜変性疾患の進行抑制効果が得られるという仮説を立てた。そして、マウス網膜変性モデルを用いてHIF阻害剤による視細胞死抑制の分子メカニズムを検証し、HIF阻害剤の治療的効果を確認することで、上記仮説を検証することを目的とする。

研究成果の概要

本研究では、種々の難治性網膜疾患モデルマウスの病態形成に低酸素誘導因子(Hypoxia-inducible Factor; HIF)が関与していること、また、それら疾患モデルマウスにおいて抗HIF療法が治療的効果を有していることを見出した。また、その分子機序としてHIF-1α/BNIP3軸などが関与している可能性を報告した。
天然物ライブラリーを用いたドラッグスクリーニングの結果、植物や魚類などの様々な食品由来抽出物にHIF阻害活性があることを見出し、得られた複数の新規HIF阻害剤が、難治性網膜疾患モデルマウスにおける網膜神経変性や網膜病的血管新生に対し、抑制効果を有している可能性を報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

網膜色素変性や萎縮型加齢黄斑変性などの網膜変性疾患は、網膜視細胞死を特徴とする難治性網膜疾患である。現在までに、確立された治療法や予防法は存在せず、我が国における中途失明原因の20%超を占める。その社会的コストは20兆円とされており、早急な治療法の確立が求められている。
本研究で得られた新規HIF阻害剤は、その多くが食品物に由来することからその安全性が担保されている。また、日常の食事に取り入れることが可能であると考えられることから、本研究で得られた新規HIF阻害剤は、より初期の網膜変性疾患に対し、より長期に渡って介入できる可能性を有している。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 1件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Nicotinamide Mononucleotide Protects against Retinal Dysfunction in a Murine Model of Carotid Artery Occlusion.2022

    • 著者名/発表者名
      Lee D, Tomita Y, Miwa Y, Jeong H, Shinojima A, Ban N, Yamaguchi S, Nishioka K, Negishi K, Yoshino J, Kurihara T.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 23 ページ: 14711-14711

    • DOI

      10.3390/ijms232314711

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nicotinamide mononucleotide prevents retinal dysfunction in a mouse model of retinal ischemia/reperfusion injury.2022

    • 著者名/発表者名
      Lee D, Tomita Y, Miwa Y, Shinojima A, Ban N, Yamaguchi S, Nishioka K, Negishi K, Yoshino J, Kurihara T
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences.

      巻: 23 号: 19 ページ: 11228-11228

    • DOI

      10.3390/ijms231911228

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HIF Inhibition Therapy in Ocular Diseases2022

    • 著者名/発表者名
      Lee Deokho、Miwa Yukihiro、Kunimi Hiromitsu、Ibuki Mari、Shoda Chiho、Nakai Ayaka、Kurihara Toshihide
    • 雑誌名

      The Keio Journal of Medicine

      巻: 71 号: 1 ページ: 1-12

    • DOI

      10.2302/kjm.2021-0004-IR

    • NAID

      130008023602

    • ISSN
      0022-9717, 1880-1293
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Retinal Degeneration in a Murine Model of Retinal Ischemia by Unilateral Common Carotid Artery Occlusion2021

    • 著者名/発表者名
      Lee Deokho、Nakai Ayaka、Miwa Yukihiro、Tomita Yohei、Serizawa Naho、Katada Yusaku、Hatanaka Yusuke、Tsubota Kazuo、Negishi Kazuno、Kurihara Toshihide
    • 雑誌名

      BioMed Research International

      巻: 2021 号: 1 ページ: 1-17

    • DOI

      10.1155/2021/7727648

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bilateral cataract surgery in a Japanese macaque (Macaca fuscata): A case report2021

    • 著者名/発表者名
      Miwa Yukihiro、Komatsu Hiroyuki、Shinojima Ari、Oda Ayako、Inagaki Mao、Usami Kensuke、Akasaka Minori、Kobayashi Yoshitaka
    • 雑誌名

      Clinical Case Reports

      巻: 9 号: 11

    • DOI

      10.1002/ccr3.5112

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pemafibrate Prevents Retinal Dysfunction in a Mouse Model of Unilateral Common Carotid Artery Occlusion2021

    • 著者名/発表者名
      Lee Deokho、Tomita Yohei、Jeong Heonuk、Miwa Yukihiro、Tsubota Kazuo、Negishi Kazuno、Kurihara Toshihide
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 17 ページ: 9408-9408

    • DOI

      10.3390/ijms22179408

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Retinal dysfunction induced in a mouse model of unilateral common carotid artery occlusion2021

    • 著者名/発表者名
      Lee Deokho、Jeong Heonuk、Miwa Yukihiro、Shinojima Ari、Katada Yusaku、Tsubota Kazuo、Kurihara Toshihide
    • 雑誌名

      PeerJ

      巻: 9 ページ: e11665-e11665

    • DOI

      10.7717/peerj.11665

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Murine Model of Ischemic Retinal Injury Induced by Transient Bilateral Common Carotid Artery Occlusion2020

    • 著者名/発表者名
      Lee Deokho、Miwa Yukihiro、Jeong Heonuk、Ikeda Shin-ichi、Katada Yusaku、Tsubota Kazuo、Kurihara Toshihide
    • 雑誌名

      Journal of Visualized Experiments

      巻: Nov 12 号: 165 ページ: 1-19

    • DOI

      10.3791/61865

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Fairy Chemical Suppresses Retinal Angiogenesis as a HIF Inhibitor2020

    • 著者名/発表者名
      Lee Deokho、Miwa Yukihiro、Wu Jing、Shoda Chiho、Jeong Heonuk、Kawagishi Hirokazu、Tsubota Kazuo、Kurihara Toshihide
    • 雑誌名

      Biomolecules

      巻: 10 号: 10 ページ: 1405-1405

    • DOI

      10.3390/biom10101405

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypoxia-Inducible Factor Inhibitors Derived from Marine Products Suppress a Murine Model of Neovascular Retinopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Shoda Chiho、Miwa Yukihiro、Nimura Kazumi、Okamoto Kazutoshi、Yamagami Satoru、Tsubota Kazuo、Kurihara Toshihide
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 12 号: 4 ページ: 1055-1055

    • DOI

      10.3390/nu12041055

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Protective effects of a HIF Inhibitor halofuginone on light-induced retinal damage via suppression of HIF/BNIP3 axis2022

    • 著者名/発表者名
      三輪 幸裕
    • 学会等名
      The Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 魚類由来HIF阻害物質による網膜病的血管新生・神経変性に対する治療的効果2022

    • 著者名/発表者名
      三輪 幸裕
    • 学会等名
      第41回 比較眼科学会年次大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] HIF阻害剤ハロフジノンによるマウス網膜光障害モデルに対する治療的効果2022

    • 著者名/発表者名
      三輪 幸裕
    • 学会等名
      第126回 日本眼科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] HIF阻害剤ハロフジノンのマウス網膜変性モデルに対する治療的効果とその分子機序に関する検討2022

    • 著者名/発表者名
      三輪 幸裕
    • 学会等名
      第30回中部小動物臨床研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 緑内障チューブシャント術時の抗線維化処置に関する検討2021

    • 著者名/発表者名
      三輪 幸裕
    • 学会等名
      第40回 比較眼科学会年次大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [産業財産権] 低酸素誘導因子阻害剤2020

    • 発明者名
      河岸洋和、呉静、栗原俊英、三輪幸裕、正田千穂、イドクホ、坪田一男
    • 権利者名
      河岸洋和、呉静、栗原俊英、三輪幸裕、正田千穂、イドクホ、坪田一男
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 取得年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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