| 研究課題/領域番号 |
20K18465
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分57010:常態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
畔津 佑季 昭和大学, 歯学部, 助教 (00812190)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | グルココルチコイド / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / メダカ / マウス / FK506 / 修復 / 再生 / 骨代謝 / in vivoイメージング / グルココルチコイド受容体 / ミネラルコルチコイド受容体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
グルココルチコイド（GC）の合成製剤は炎症・自己免疫疾患の治療薬として有用である反面、副作用で骨代謝に悪影響を及ぼす。また歯の発生や恒常性維持への関与も示唆されたため、その機序解明は重要課題であるが、骨や歯の恒常性維持とGCとの関連性には不明な点が多い。申請者は遺伝子改変メダカを用いた骨研究の経験を活かしてGCシグナルを遮断するメダカモデルを作製し、骨の生体イメージング解析や遺伝子発現解析から、骨と歯の恒常性維持におけるGCの機能を解明する。また得られた知見をメダカ、マウス、培養細胞の３つの実験系で検証し、比較することで、骨や歯に対するGCの生理学的意義の一端を解明する。
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| 研究成果の概要 |
グルココルチコイド（GC）製剤は骨代謝に悪影響を及ぼし、歯の発生に対しても潜在的なリスクを抱えている。しかし内在性GCが骨や歯に及ぼす生理的な役割の詳細は不明である。申請者らはCRISPR-Cas9ゲノム編集技術を用いてGCが結合する核内受容体のGC受容体（GR）とミネラルコルチコイド受容体（MR）を機能不全にした遺伝子欠損メダカを作製し、GRとMRが骨折部位の修復に必要な破骨細胞と骨芽細胞の量を制御していることを明らかにした。また、免疫抑制薬FK506のシグナル伝達への関与が示唆されたため、FK506投与実験を行った結果、FK506はメダカとマウスで骨再生・修復を促進することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、GRとMRの両方が骨折修復に対して抑制的に機能することを明らかにした。これはGC製剤が両受容体を介して骨代謝に作用することを示唆しており、詳細な作用機序を解明することで、GC製剤による治療中でも骨への悪影響を選択的に緩和できる薬剤の開発に大きく貢献できる可能性がある。また、FK506の骨に及ぼす詳細なメカニズムを解明することで、骨再生・修復を促進する新しい薬の開発が期待される。
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