化膿レンサ球菌感染症の劇症化機構解明と新規ワクチン抗原の探索

• 研究課題/領域番号: 20K18474
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 広瀬 雄二郎 大阪大学, 大学院歯学研究科, 助教 (90788407)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 化膿レンサ球菌 / 病原性 / アルギニン代謝 / M87型株 / M タンパク質 / フィラグリン / 皮膚病変 / 劇症型レンサ球菌感染症 / 劇症化機構 / ワクチン

研究開始時の研究の概要

劇症型レンサ球菌感染症の病態進行は非常に速く致死率が高い。しかし、発症機構の詳細は解明されていない。本研究では、劇症化機構解明と新規ワクチン抗原の探索を試みる。まず、感染局所での病原細菌－宿主相互作用の検討を、in vivo dual RNA-seq解析およびtransposon-directed insertion site sequencing を用いて行う。そして、感染局所で高発現し、病態形成に寄与する細菌分子群を選出し、その中から、宿主IL-1βの過剰発現を誘導する細菌分子を同定する。また、同定した細菌分子のワクチン抗原としての有用性を精査する。

研究成果の概要

皮膚表面は糖質が少なく、化膿レンサ球菌の生存に適さない。しかし、本研究では、化膿レンサ球菌のアルギニン代謝が角層細胞を構成する主要なタンパク質であるフィラグリンの分解産物であるアルギニンを利用して、化膿レンサ球菌が皮膚病変を形成していることを明らかにした（Hirose et al. Cell Rep. 34: 108924. 2021）。
また、近年になり分離頻度が上昇している化膿レンサ球菌M87型株において、Mタンパク質が化膿レンサ球菌と自然免疫細胞の間の相互作用を調節することを明らかにした（Hirose et al. Microb Pathog. 169:105636. 2022）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

皮膚の保湿成分として有用性の報告されているアルギニンは、皮膚の保湿剤にも配合されていることがある。したがって、本研究の成果は、化膿レンサ球菌による感染症が皮膚で生じた場合、治療戦略の立案において、アルギニン代謝を考慮する必要があるかもしれないことを示している。
また、Mタンパク質は化膿レンサ球菌のワクチン開発において、最も注目されている抗原分子である。本研究の成果は、近年になり分離頻度が上昇している化膿レンサ球菌M87型株においても、Mタンパク質が菌の病原性を担うことを示している。したがって、本研究は化膿レンサ球菌のワクチン開発における有用な情報を提供する。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンディエゴ校 医学部(米国)
• [国際共同研究] University of California San Diego(米国)
• [国際共同研究] University of California(米国)
• [雑誌論文] Pneumococcal BgaA promotes host organ bleeding and coagulation in a mouse sepsis model.? (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemura M, Yamaguchi M, Kobayashi M, Sumitomo T, Hirose Y, Okuzaki D, Ono M, Motooka D, Goto K, Nakata M, Uzawa N, Kawabata S.
  • 雑誌名: FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY 巻: 12 ページ: 844000-844000
  • DOI: 10.3389/fcimb.2022.844000
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of?Streptococcus pyogenes?M87 protein to innate immune resistance and virulence.? (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose Y, Kolesinski P, Hiraoka M, Uchiyama S, Zurich R.H, Kumaraswamy M, Bjanes E, Ghosh P, Kawabata S, Nizet V.
  • 雑誌名: MICROBIAL PATHOGENESIS 巻: 169 ページ: 105636-105636
  • DOI: 10.1016/j.micpath.2022.105636
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An M protein coiled coil unfurls and exposes its hydrophobic core to capture LL-37 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kolesinski P, Wang KC, Hirose Y, Nizet V, Ghosh P.
  • 雑誌名: eLife 巻: 11
  • DOI: 10.7554/elife.77989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological Evaluation of the Effect of Root Canal Sealers Using a Rat Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Matsumoto S, Moriyama K, Huang H, Watanabe M, Miura J. Sugiyama K, Hirose Y, Manabu M, Kuriki N, Leprince JG, Takahashi Y, Kawabata S, Hayashi M.
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 14 号: 10 ページ: 2038-2038
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14102038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Streptococcus pyogenes upregulates arginine catabolism to exert its pathogenesis on the skin surface (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirose Yujiro、Yamaguchi Masaya、Sumitomo Tomoko、Nakata Masanobu、Hanada Tomoki、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Mori Yasushi、Kawasaki Hiroshi、Coady Alison、Uchiyama Satoshi、Hiraoka Masanobu、Zurich Raymond H.、Amagai Masayuki、Nizet Victor、Kawabata Shigetada
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 号: 13 ページ: 108924-108924
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108924
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic characterization of Streptococcus pyogenes emm89 strains isolated in Japan from 2011 to 2019. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose Y, Yamaguchi M, Takemoto N, Miyoshi-Akiyama T, Sumitomo T, Nakata M, Ikebe T, Hanada T, Yamaguchi T, Kawahara R, Okuno R, Otsuka H, Matsumoto Y, Terashima Y, Kazawa Y, Nakanishi N, Uchida K, Akiyama Y, Iwabuchi K. Nakagawa C, Yamamoto K, Nizet V, Kawabata S.
  • 雑誌名: Infect. Microbe Dis. 巻: 2 号: 4 ページ: 160-166
  • DOI: 10.1097/im9.0000000000000038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of BgaA as a pneumococcal virulence factor elucidated by molecular evolutionary analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Takemura M, Higashi K, Goto K, Hirose Y, Sumitomo T, Nakata M, Uzawa N, Kawabata S.
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 11 ページ: 582437-582437
  • DOI: 10.3389/fmicb.2020.582437
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Streptococcal H2O2 Inhibits IgE-triggered Degranulation of RBL-2H3 Mast Cell/Basophil Cell Line by Inducing Cell Death (2020)
  • 著者名/発表者名: Okahashi N, Nakata M, Hirose Y, Morisaki H, Kataoka H, Kuwata H, KawabataS.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: e0231101-e0231101
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Streptococcus pyogenesのモジュロン情報は溶血活性を変化させる炭素源を明らかにする (2023)
  • 著者名/発表者名: 広瀬 雄二郎， Victor Nizet， Bernhard O. Palsson， 川端 重忠.
  • 学会等名: 第96回 日本細菌学会総会
• [学会発表] 侵襲性に関与するemm89型化膿レンサ球菌の因子の探索と分子生物学的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大野 誠之，山口 雅也，元岡 大祐，広瀬 雄二郎，東 孝太郎，秋山 徹，住友 倫子，池辺 忠義，奥野 ルミ，川端 重忠.
  • 学会等名: 第96回 日本細菌学会総会
• [学会発表] Elucidation of iModulons in Streptococcus pyogenes reveals carbon sources that change its hemolytic activity (2023)
  • 著者名/発表者名: 広瀬 雄二郎, Victor Nizet , Bernhard O. Palsson, 川端 重忠.
  • 学会等名: International Symposium for Future Mucosal Vaccines
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析を用いたemm89型化膿レンサ球菌による侵襲性感染症の発症因子の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大野 誠之， 山口 雅也， 広瀬 雄二郎， 東 孝太郎， 秋山 徹， 住友 倫子， 池辺 忠義， 山口 貴弘， 河原 隆二， 奥野 ルミ， 大塚 仁， 松本 裕子， 賀澤 優， 中_ 典子， 中川 力， 川端 重忠.
  • 学会等名: 第14回学際大規模情報基盤共同利用・共同研究拠点シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 交互積層細胞コーティング法を用いた三次元肺組織モデルの構築と感染モデルへの応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤松 由佳子， 住友倫子， 高原悠樹， 広瀬雄二郎， 山口雅也， 中田匡宣， 秋山茂久， 明石満， 川端重忠.
  • 学会等名: 第75回 日本細菌学会関西支部総会
• [学会発表] K-mer関連解析を用いたemm89型化膿レンサ球菌による侵襲性感染症の発症機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大野誠之，山口雅也，広瀬雄二郎，東孝太郎，秋山徹，住友倫子，池辺忠義，山口貴弘，河原隆二，奥野ルミ，大塚仁，松本裕子，賀澤優，中西典子，秋山由美，中川力，川端重忠．
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
• [学会発表] ミャンマーで分離された肺炎球菌のシーケンス情報を用いた遺伝子プロファイリングとパンゲノム解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口雅也，Myo Win H. P, ，大野誠之，東孝太郎，広瀬雄二郎，Aye M. M, Htun M. M, Thu H. M，川端重忠．
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [備考] 化膿レンサ球菌が皮膚病変の形成に利用する代謝経路を明らかに
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210330_1
• [備考] How Streptococcus pyogenes can survive on skin
  • URL: https://www.alphagalileo.org/Item-Display/ItemId/206416
• [備考] How Streptococcus pyogenes can survive on skin
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-03/ou-hp033021.php