口腔癌におけるミトコンドリア動態が及ぼす抗癌剤耐性機構の解明と新規治療法の創出

• 研究課題/領域番号: 20K18699
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 川原 健太 熊本大学, 病院, 助教 (90732735)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 口腔癌 / シスプラチン耐性 / ミトコンドリア / カルシウム / オルガネラ / カルシウムキレーター / ストア依存性カルシウムチャネル / 抗癌剤耐性

研究開始時の研究の概要

治療抵抗性の口腔癌に対して、Ca2+・ミトコンドリアネットワークの観点からシスプラチン耐性機構を解明するとともに、細胞死誘発Ca2+シグナルを特異的に増強させ、効果的なシスプラチンによる癌治療法の創出を目指す。

研究成果の概要

本研究は、口腔癌におけるカルシウム・ミトコンドリアが関与する薬剤耐性機構を解明することである。細胞死誘発カルシウムシグナルを特異的に増強させ、効果的なシスプラチンによる抗腫瘍効果を得るために、細胞外カルシウム除去剤:EGTA、細胞内カルシウム除去剤:BAPTA-AM、ミトコンドリアカルシウムユニポーター阻害剤:Ru360を使用した。その結果、シスプラチンにEGTAを併用することで、シスプラチン耐性口腔癌細胞株に対する細胞増殖の抑制、細胞死を認めた。
またシスプラチンを曝露させると、耐性株ではミトコンドリア内のカルシウムが減少し、その一方で感受性株ではカルシウムの蓄積を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

他癌腫において、カルシウム拮抗薬であるニフェジピンは抗癌剤の組織運搬能を増強させ、ベラパミルは腫瘍の脈管構造を変化させることで放射線感受性を増強させると報告されている。本研究成果で得られた、口腔癌細胞株におけるカルシウム動態の変化が治療抵抗性に影響を与えているならば、既存するカルシウム拮抗薬をドラッグリポジショニングとして使用することで、より治療効果を高める可能性が示唆された。また口腔癌の中でも放射線や化学療法に抵抗性のある稀少癌：唾液腺癌や、他の領域の癌に対する研究の基盤や治療法の発見にもつながる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Air Plasma-Activated Medium Evokes a Death-Associated Perinuclear Mitochondrial Clustering (2022)
  • 著者名/発表者名: Manami Suzuki-Karasaki, Takashi Ando, Yushi Ochiai, Kenta Kawahara, Miki Suzuki-Karasaki, Hideki Nakayama, Yoshihiro Suzuki-Karasaki.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Science 巻: 23 号: 3 ページ: 1124-1124
  • DOI: 10.3390/ijms23031124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Naringenin potentiates anti-tumor immunity against oral cancer by inducing lymph node CD169-positive macrophage activation and cytotoxic T cell infiltration (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi S、Kawahara a、Fujiwara Y、Ohnishi K、Pan C、Yano H、Hirosue A、Nagata M、Hirayama M、Sakata J、Nakashima H、Arita H、Yamana K、Gohara S、Nagao Y、Maeshiro M、Iwamoto A、Hirayama M、Yoshida R、Komohara Y、Nakayama H
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: - 号: 9 ページ: 2127-2139
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03149-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-30a attenuates drug sensitivity to 5-FU by modulating cell proliferation possibly by downregulating cyclin E2 in oral squamous cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kawahara, Masashi Nagata, Ryoji Yoshida, Akiyuki Hirosue, Takuya Tanaka, Yuichiro Matsuoka, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Junki Sakata, Keisuke Yamana, Sho Kawaguchi, Shunsuke Gohara, Yuka Nagao, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Mayumi Hirayama, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: Biochemistry Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effect of cisplatin on calcium dynamics in oral cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 篠原 光佑
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD169の高発現は口腔扁平上皮癌において抗腫瘍免疫を活性化させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 川口 翔
  • 学会等名: 第66回 日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] Mitochondrial calcium regulation contributes to CDDP resistance in oral cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 平山 真弓
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会学術総会