関節リウマチにおけるTAK1-NLRP3インフラマソーム活性系の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 20K18784
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57070:成長および発育系歯学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 天眞 寛文 徳島大学, 病院, 助教 (00829187)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 自己免疫性疾患 / 関節破壊 / NLRP3インフラマソーム / TAK1 / 破骨細胞 / 滑膜線維芽細胞 / 関節リウマチ / マクロファージ / 炎症

研究開始時の研究の概要

関節リウマチ（RA）による炎症と骨破壊は依然既存薬では制御が困難な場合があり、新たな治療戦略の開発が要求されている。NLRP3インフラマソームは組織破壊や感染に対してIL-1βやIL-18を分泌する生体防御機構であるが、近年RAの進展や難治性にインフラマソームの過剰な形成の関与が示唆されている。しかし、その実態は依然不明なままである。本研究では、RAにおけるNLRP3インフラマソームを起点とした炎症および骨破壊の進展の機序を、TAK1に着目して解析を行うことで明らかにし、TAK1の活性（リン酸化）を標的とした炎症と骨破壊を同時に制御する新規治療法を開発することを目的とする。

研究成果の概要

NLRP3インフラマソームは、炎症性サイトカインであるIL-1βの産生に関わり、その恒常的な活性化が炎症性疾患の進展に関与していることが近年明らかとなってきている。しかし、関節リウマチにおいてはその関与について不明な点が多い。今回の研究によって、関節リウマチモデルマウスにおいてインフラマソームが活性化していることが明らかとなった。さらに、セリンスレオニンキナーゼであるTAK1の活性を抑制する試薬を投与した結果、インフラマソームの活性化が阻害され関節破壊が顕著に抑制された。これらの結果より、TAK1阻害剤はインフラマソーム活性をターゲットとした新たな治療戦略となり得ることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、関節リウマチでは治療法の発展に伴い重度の関節破壊を抑制することが可能となってきているものの、既存薬が奏効しないケースもあり、未知の関節破壊誘導機序の存在が示唆されている。また、一度関節破壊が生じると運動障害によるQoLの低下を引き起こすため、病態の解明と新規治療戦略の開発は喫緊の課題と言える。今回の研究によって病態におけるインフラマソームの関与が明らかとなったことは、RAの発症・進展機序を明らかにしていく上で学術的意義が大きい。また、制御が困難であったインフラマソームをTAK1阻害剤が抑制することを見出したことは、今後の創薬にも繋がり得る研究成果であり社会的意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanical unloading aggravates bone destruction and tumor expansion in myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto K, Hiasa M, Tenshin H, Teramachi J, Oda A, Harada T, Higa Y, Sogabe K, Oura M, Sumitani R, Hara T, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 号: 3 ページ: 744-749
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.278295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF‐β‐activated kinase‐1 inhibitor LL‐Z1640‐2 reduces joint inflammation and bone destruction in mouse models of rheumatoid arthritis by inhibiting NLRP3 inflammasome, TACE, TNF‐α and RANKL expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Ashtar M, Hiasa M, Inoue Y, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Yi, Harada T, Oura M, Sogabe K, Hara T, Sumitani R, Maruhashi T, Sebe M, Tsutsumi R, Sakaue H, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1002/cti2.1371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Watanabe、Ariunzaya Bat-Erdene、Hirofumi Tenshin、Qu Cui、Jumpei Teramachi、Masahiro Hiasa、Asuka Oda、Takeshi Harada、Hirokazu Miki、Kimiko Sogabe、Masahiro Oura、Ryohei Sumitani、Yukari Mitsui、Itsuro Endo、Eiji Tanaka、Makoto Kawatani、Hiroyuki Osada、Toshio Matsumoto、Masahiro Abe
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 号: 4 ページ: 1172-1177
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.244418
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of ROS Generation in RANKL-Induced Osteoclastogenesis: Suppressive Effects of Febuxostat. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1. Ashtar M, Tenshin H, Teramachi J, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Y, Harada T, Oura M, Sogabe K, Nakamura S, Fujii S, Sumitani R, Miki H, Udaka K, Takahashi M, Kagawa K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12 号: 4 ページ: 929-929
  • DOI: 10.3390/cancers12040929
  • NAID: 120006894611
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Targeting SLAMF7 to disrupt myeloma-osteoclast interaction: elotuzumab’s ADCC activity with Th1-like γδT cells towards osteoclasts and myeloma cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Tenshin, Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Kotaro Tanimoto, So Shimizu, Yoshiki Higa, Emiko Nakaue, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Tomoyo Hara, Ryohei Sumitani, Tomoko Maruhashi, Itsuro Endo, Toshio Matsumoto, Eiji Tanaka, Masahiro Abe
  • 学会等名: Cancer and bone society young investigator symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The anti-SLAMF7 elotuzumab enhances ADCC activity with Th1-like γδT cells towards osteoclasts and myeloma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Tenshin, Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Kotaro Tanimoto, So Shimizu, Yoshiki Higa, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Tomoyo Hara, Tomoko Maruhashi, Itsuro Endo, Toshio Matsumoto, Eiji Tanaka and Masahiro Abe
  • 学会等名: The European Calcified Tissue Society 2021 Digital Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 抗SLAMF7抗体エロツスマブはγδT細胞による破骨細胞および骨髄腫細胞へのADCC活性を増強する (2021)
  • 著者名/発表者名: 天真 寛文, 原田 武志, 井上 雄介, 寺町 順平, 日浅 雅博, 谷本 幸多朗, 清水 宗, 比嘉 佳基, 大浦 雅博,曽我部 公子,中村 信元, 三木 浩和, 遠藤 逸朗, 田中 栄二, 松本 俊夫, 安倍 正博
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] The novel therapeutic approaches with TAK1 inhibition against the aberrant NLRP3 inflammasome activation in rheumatoid arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Tenshin, Mohannad Ashtar, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Takeshi Harada, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Kotaro Tanimoto, So Shimizu, Yoshiki Higa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: ヨーロッパ骨代謝学会（ECTS）
  • 国際学会