肥満形成過程における褐色脂肪機能不全メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K19709
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 黒田 雅士 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (00803579)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 褐色脂肪細胞 / エネルギー代謝 / 熱産生 / 肥満 / メタボリックシンドローム

研究開始時の研究の概要

まず褐色脂肪細胞IRF7が高脂肪食によって実際に活性化するかを確認し、単離褐色脂肪細胞での過剰発現系にてIRF7の意義を評価する。遺伝子改変動物を用いて個体エネルギー代謝に対する褐色脂肪IRF7の寄与を検討し、IRF7活性化に関与する因子の同定や褐色脂肪機能抑制の分子機序の解明に取り組む。得た知見をもとにマウスへ薬剤投与を行い、肥満治療・予防応用への可能性を探る。

研究成果の概要

褐色脂肪細胞は熱産生機能を有し、全身のエネルギー代謝に関与する一方、肥満状態ではその機能低下が報告されており、褐色脂肪機能不全がエネルギー恒常性破綻と肥満形成に寄与すると推察される。本研究ではDNAマイクロアレイおよび転写因子結合予測解析を組みあわせることで、褐色脂肪機能に関与しうる転写因子としてIRF7（Interferon Reguratory Factor 7）を同定した。IRF7欠損マウスでは褐色脂肪での熱産生関連遺伝子が野生型に比べて高発現であり、寒冷環境下での直腸温が高く維持されていた。また、高脂肪食給餌下における体脂肪増加が抑制され、耐糖能の改善が観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満形成における褐色脂肪機能不全については、褐色脂肪組織内での炎症や過剰な酸化・小胞体ストレスの関与が指摘されてきた。炎症や種々のストレスは肥満ともに進展し、熱産生低下の増悪因子であると考えらえるが、実際には炎症・ストレスマーカー遺伝子が誘導されない程度の短期間マウスへ高脂肪食を給餌した際にも、既に熱産生関連遺伝子の抑制が生じていることから根本的な原因とは考えにくい。本研究は肥満に関わる褐色脂肪機能不全について、より本質的なメカニズムを明らかにし、肥満予防・治療法の確立に向けた基礎知見の獲得を試みた。

研究成果

• [雑誌論文] Long-chain monounsaturated fatty acids improve endothelial function with altering microbial flora (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Rie、Yamasaki Yuki、Takeo Jiro、Miyahara Hiroko、Sebe Mayu、Bando Masahiro、Tanba Yousuke、Mishima Yuna、Takeji Kana、Ueshima Nanako、Kuroda Masashi、Masumoto Saeko、Harada Nagakatsu、Fukuda Daiju、Yoshimoto Ryoko、Tsutsumi Yasuo M、Aihara Ken-ichi、Sata Masataka、Sakaue Hiroshi
  • 雑誌名: Translational Research 巻: 237 ページ: 16-30
  • DOI: 10.1016/j.trsl.2021.03.016
  • NAID: 120007185164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary supplementation with monosodium glutamate with dietary balance such as protein, salt and sugar intake with increasing T1R3 taste receptor gene expression in healthy females (2021)
  • 著者名/発表者名: Beppu Kana、Shono Hitoshi、Kawakami Ayuka、Takashi Tomoe、Watanabe Suzuno、Yoshida Akari、Kuroda Masashi、Fujimoto Chisa、Kanamura Ryo、Ohnishi Hiroki、Kondo Eiji、Azuma Takahito、Sato Go、Kitamura Yoshiaki、Tsutsumi Rie、Sakaue Hiroshi、Takeda Noriaki
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 68 号: 3.4 ページ: 315-320
  • DOI: 10.2152/jmi.68.315
  • NAID: 130008115674
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine imparts cardioprotective effects by enhancing mTOR activity and mitochondrial fusion in a myocardial ischemia/reperfusion injury murine model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Morio A, Tsutsumi R, Satomi S, Kondo T, Miyoshi H, Kato T, Kuroda M, Kitamura T, Hara K, Saeki N, Sakaue H, and Tsutsumi YM
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr 巻: 13 号: 1 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1186/s13098-021-00755-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saturated fatty acids intake is associated with muscle atrophy in rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sebe Mayu、Tsutsumi Rie、Senoura Satoka、Kishi Jun、Iuchi Marina、Mishima Yuna、Tsutsumi Yasuo M.、Kuroda Masashi、Harada Nagakatsu、Nakaya Yutaka、Kinoshita Seizo、Nishioka Yasuhiko、Sakaue Hiroshi
  • 雑誌名: JCSM Rapid Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 86-101
  • DOI: 10.1002/rco2.53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine induces cardioprotection in vitro by promoting mitochondrial function via mTOR and Opa-1 signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Morio A, Tsutsumi R, Kondo T, Miyoshi H, Kato T, Narasaki S, Satomi S, Nakaya E, Kuroda M, Sakaue H, Kitamura T, Tsutsumi YM
  • 雑誌名: Nutr Metab Cardiovasc Dis 巻: 31 号: 10 ページ: 2979-2986
  • DOI: 10.1016/j.numecd.2021.06.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] UCP1-dependent and UCP1-independent metabolic changes induced by acute cold exposure in brown adipose tissue of mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamatsu-Ogura Y, Kuroda M, Tsutsumi R, Tsubota A, Saito M, Kimura K, Sakaue H.
  • 雑誌名: Metab Clin Exp 巻: 113 ページ: 154396-154396
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154396
  • NAID: 120007186809
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential regulation of Actn2 and Actn3 expression during unfolded protein response in C2C12 myotubes (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada Nagakatsu、Gotoda Yuka、Hatakeyama Adzumi、Nakagawa Tadahiko、Miyatake Yumiko、Kuroda Masashi、Masumoto Saeko、Tsutsumi Rie、Nakaya Yutaka、Sakaue Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Muscle Research and Cell Motility 巻: 41 号: 2-3 ページ: 199-209
  • DOI: 10.1007/s10974-020-09582-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of insulin resistance in the skeletal muscle of mice using positron emission tomography/computed tomography imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Yumiko、Mishima Yuna、Tsutsumi Rie、Otani Tamaki、Suemasa Naoya、Masumoto Saeko、Kuroda Masashi、Sakaue Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 528 号: 3 ページ: 499-505
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.165
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PDK1-FoxO1 Signaling in Adipocytes Controls Systemic Insulin Sensitivity Through the 5-lipoxygenase-leukotriene B 4 Axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosooka T, Hosokawa Y, Matsugi K, Shinohara M, Senga Y, Tamori Y, Aoki C, Matsui S, Sasaki T, Kitamura T, Kuroda M, Sakaue H, Nomura K, Yoshino K, Nabatame Y, Itoh Y, Yamaguchi K, Hayashi Y, Nakae J, Accili D, Yokomizo T, Seino S, Kasuga M, Ogawa W.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: Online ahead of print 号: 21 ページ: 11674-11684
  • DOI: 10.1073/pnas.1921015117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interferon regulatory factor 7 mediates obesity-associated MCP-1 transcription (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Masashi、Nishiguchi Misa、Ugawa Naho、Ishikawa Etsuko、Kawabata Yasuyo、Okamoto Saya、Sasaki Waka、Miyatake Yumiko、Sebe Mayu、Masumoto Saeko、Tsutsumi Rie、Harada Nagakatsu、Sakaue Hiroshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 5 ページ: e0233390-e0233390
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233390
  • NAID: 120006952362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脂肪細胞熱産生機構における転写因子による制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士、阪上 浩
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 51 ページ: 23-27
• [学会発表] 転写因子IRF7によるエネルギー代謝調節機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林 久呂枝、黒田 雅士、富永 玲奈、田村 優実、茶本 凜、松村 英里佳、和田 安純、瀧下 美由紀、藤田 めい、志内 哲也、堤 理恵、阪上 浩
  • 学会等名: 第65回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 転写因子IRF7によるエネルギー代謝調節機構 の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松村英里佳、黒田雅士、富永玲奈、田村優実、茶本凜、小林久呂枝、和田安純、瀧下美由紀、藤田めい、志内哲也、堤理恵、阪上浩
  • 学会等名: 第42回 日本肥満学会
• [学会発表] DNAメチル化による脂肪細胞機能制御についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒田雅士、茶本凜、富永玲奈、田村優実、松村英里佳、小川美季、堤理恵、阪上浩
  • 学会等名: 第64回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] DNA脱メチル化によるベージュ脂肪細胞様の熱産生細胞の作製 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒田雅士、茶本凜、田村優実、富永玲奈、小林久呂枝、松村英里佳、和田安純、瀧下美由紀、藤田めい、堤理恵、阪上浩
  • 学会等名: 第 54 回 日本栄養食糧学会 中国四国支部大会
• [学会発表] エネルギー代謝調節機構における転写因子IRF7生理的意義の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒田雅士、富永玲奈、田村優実、茶本凜、松村英里佳、小林久呂枝、和田安純、瀧下美由紀、藤田めい、志内哲也、堤理恵、阪上浩
  • 学会等名: 第25回アディポサイエンスシンポジウム
• [学会発表] 脂肪組織由来MFG-E8はNASHでの肝慢性炎症・線維化を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 和田安純、黒田雅士、田村優実、茶本凜、富永玲奈、小林久呂枝、松村英里佳、瀧下美由紀、藤田めい、堤理恵、阪上浩
  • 学会等名: 第42回 日本肥満学会