1細胞空間トランスクリプトームによる細胞内と細胞間の統合ネットワーク推定手法開発

• 研究課題/領域番号: 20K19915
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 土屋 貴穂 筑波大学, 医学医療系, 助教 (70853167)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 細胞間相互作用 / 空間トランスクリプトーム / Highly variable genes / PLS回帰モデル / シングルセル / 回帰モデル / バイオインフォマティクス / システムバイオロジー / １細胞空間トランスクプリプトーム / 数理モデリング / 解析ツール開発 / 1細胞空間トランスクリプトーム

研究開始時の研究の概要

細胞間相互作用を介した遺伝子制御ネットワークは多細胞の多彩な機能を生み出し維持するため、これら機能の理解に重要である。しかしながら、細胞間相互作用と遺伝子制御ネットワークの同時推定は重要であるにも関わらず、計測技術の限界で未達成だった。そこで、近年報告された1細胞空間トランスクリプトームデータから細胞間相互作用と遺伝子制御ネットワークを同時推定して統合する手法を提案し、多細胞機能を読み解く。

研究実績の概要

細胞間コミュニケーションは、遺伝子発現など細胞内部の状態を制御し、正常な発生から疾患までにおいて細胞機能に重要な役割を担っている。さらに、シングルセルRNAシーケンス法により、高変性遺伝子（HVG）の細胞間発現変動が明らかにされ、これもまた細胞機能に重要である。しかしながら、細胞間コミュニケーションを介したHVGの細胞間発現変動の制御については、未だほとんど解明されていない。
近年、空間トランスクリプトーム法の登場により、単一細胞の遺伝子発現プロファイルが空間的コンテキストにつながり、細胞間相互作用によるHVGへの制御が明らかになると期待されている。既存の解析手法では、隣接する一つの細胞型から影響を受ける遺伝子発現を抽出する。しかしながら、HVGに焦点を当てず、複数の隣接する細胞型の影響を考慮しないため、定量性と解釈性に課題が残っていた。
そこで、空間トランスクリプトームデータに基づき、HVGの細胞間発現変動に対する複数の近傍細胞型の影響として、細胞間コミュニケーションを同定する枠組みであるCCPLS (Cell-Cell communications analysis by Partial Least Square regression modeling) を提案した。CCPLSは、細胞型ごとにPLS回帰モデリングを行い、その回帰係数を細胞間コミュニケーションの定量的な指標として出力する。シミュレーションデータを用いた評価では、本手法により、隣接する複数の細胞型がHVGに与える影響を正確に推定できた。さらに、2つの実データセットに適用した結果、CCPLSは抽出された細胞間コミュニケーションから生物学的に解釈できる知見を抽出できることが示された。ここまでの成果を2022年度に論文発表した。2023年度は各データ点に複数細胞を含むデータをCCPLSが扱えるように拡張を試みた。

研究成果

• [雑誌論文] The RNA-binding protein Msi2 regulates autophagy during myogenic differentiation (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang R, Kato F, Watson RY, Beedle AM, Call JA, Tsunoda Y, Noda T, Tsuchiya T, Kashima M, Hattori A, Ito T.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance . 巻: 7 号: 5 ページ: e202302016-e202302016
  • DOI: 10.26508/lsa.202302016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription factor-binding k-mer analysis clarifies the cell type dependency of binding specificities and cis-regulatory SNPs in humans (2023)
  • 著者名/発表者名: Tahara Saeko、Tsuchiya Takaho、Matsumoto Hirotaka、Ozaki Haruka
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 24 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12864-023-09692-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA hypomethylation characterizes genes encoding tissue-dominant functional proteins in liver and skeletal muscle (2023)
  • 著者名/発表者名: Maehara H.、Kokaji T.、Hatano A.、Suzuki Y.、Matsumoto M.、Nakayama K. I.、Egami R.、Tsuchiya T.、Ozaki H.、Morita K.、Shirai M.、Li D.、Terakawa A.、Uematsu S.、Hironaka K.、Ohno S.、Kubota H.、Araki H.、Miura F.、Ito T.、Kuroda S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 19118-19118
  • DOI: 10.1038/s41598-023-46393-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCPLS reveals cell-type-specific spatial dependence of transcriptomes in single cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Takaho、Hori Hiroki、Ozaki Haruka
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 38 号: 21 ページ: 4868-4877
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btac599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokaji T, Eto M, Hatano A, Yugi K, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Ito Y, Egami R, Uematsu S, Terakawa A, Pan Y, Maehara H, Li D, Bai Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Kubota H, Suzuki Y, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 13719-13719
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identifying potential regulators of JAGGED1 expression in portal mesenchymal cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishino Teppei、Yoshihara Masaharu、Nakayama Takahiro、Tsuchiya Takaho、Tahara Saeko、Ozaki Haruka、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 15 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13104-022-06058-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ゲノム編集技術と大規模ゲノムデータに基づく遺伝子治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 土屋貴穂
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: Vol.36(5) ページ: 448-452
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Egami Riku、Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 3 ページ: 102217-102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stability of RNA sequences derived from the coronavirus genome in human cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakida Hiroyasu、Kawata Kentaro、Yamaji Yuta、Hattori Emi、Tsuchiya Takaho、Wada Youichiro、Ozaki Haruka、Akimitsu Nobuyoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 527 号: 4 ページ: 993-999
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、Ito Yuki、et al.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 13 号: 660 ページ: 1236-1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MOCCSプロファイルで明らかにする、転写因子認識配列の細胞型特異性とヒト一塩基多型が 転写因子結合へ与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: Saeko Tahara, Takaho Tsuchiya, Hirotaka Matsumoto and Haruka Ozaki
  • 学会等名: 2022年日本バイオインフォマティクス学会年会・第11回生命医薬情報学連合大会(IIBMP2022)
• [学会発表] MOCCS-DB: ヒト転写因子認識配列の多様性データベース (2022)
  • 著者名/発表者名: 田原 沙絵子,土屋 貴穂,松澤 亮輔,尾崎 遼
  • 学会等名: トーゴーの日シンポジウム2022
• [学会発表] Predicting SNPs' effects on transcriptional factor binding and cell-type specificity using a crowd of ChIP-seq data (2022)
  • 著者名/発表者名: 田原沙絵子, 土屋貴穂, 松本拡高, 尾崎遼
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] Cell-Cell PLS regression analysis reveals cell-type specific spatial dependency of transcriptome in single cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaho Tsuchiya and Haruka Ozaki
  • 学会等名: 日本バイオインフォマティクス学会 2021年年会 第10回生命医薬情報学連合大会（IBMP2021）
• [学会発表] CCPLS reveals cell-type specific spatial dependence of transcriptome in single cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaho Tsuchiya and Haruka Ozaki
  • 学会等名: CREST BioDX Symposium 2021
• [学会発表] k-mer profile analysis clarifies cell-type specific TF binding landscape in human (2021)
  • 著者名/発表者名: Saeko Tahara, Takaho Tsuchiya and Haruka Ozaki
  • 学会等名: 日本バイオインフォマティクス学会 2021年年会 第10回生命医薬情報学連合大会（IBMP2021）
• [学会発表] CellCellTopic：cell-cell interaction analysis by Dirichlet multinomial regression topic modeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaho Tsuchiya and Haruka Ozaki
  • 学会等名: 日本バイオインフォマティクス学会 2020年年会 第9回生命医薬情報学連合大会（IBMP2020）
• [備考] TRIOS
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000004298