| 研究課題/領域番号 |
20K19974
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分63030:化学物質影響関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
津田 雅貴 広島大学, 統合生命科学研究科(理), 助教 (00734104)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | DNA二本鎖切断 / 放射線類似作用物質 / チロシルDNAホスホジエステラーゼ / チロシル-DNAホスホジエステラーゼ / 二本鎖切断 / 放射線 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
チロシルDNAホスホジエステラーゼ(TDP) は、DNA末端にトラップされたトポイソメラーゼを除去する酵素として知られている。DNAのねじれを解消する酵素であるトポイソメラーゼ1がDNAの3'リン酸末端に不可逆的にトラップされた反応中間体を除去する酵素として知られている。一方、TDP2は、トポイソメラーゼ2がDNAの5'リン酸末端にトラップされた反応中間体を除去する酵素である。しかし、DNA二本鎖切断の修復にTDPが関与するか知られていない。本研究では、ゲノム編集を用いた遺伝学的解析を通して、TDPがDNA二本鎖切断の修復にどのように関与するのかを解明する。
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| 研究成果の概要 |
Tyrosyl-DNA phosphodiesterase (TDP)1やTDP2が関与するDNA二本鎖切断(DSB)の修復機構は知られていなかった。そこで、TDP1やTDP2遺伝子が欠損したヒトTK6細胞株を用いて、DSB修復動態を解析した。その結果、放射線(X線)に対しては、これらの遺伝子欠損細胞は、野生型とほぼ同等のDSB修復動態であった。しかし、放射線類似作用物質であるブレオマイシンが誘発するDSBの修復動態は遅延した。本研究を通して、TDP1やTDP2が、放射線類似作用物質が誘発するDSBの修復経路へ関与することを明らかにできた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ブレオマイシンなどの放射線類似作用物質はがん治療に使われている。新規DSB修復経路でTDP1やTDP2が欠損している患者がいれば、ブレオマイシンタイプの抗がん剤が有効な治療薬となる可能性がある。TDP2遺伝子がホモ接合型に欠損している乳がんや前立腺がんが見つかっている。このがん細胞に放射線類似作用物質とTDP1阻害剤を投与すれば、標的のがん細胞のみを特異的に殺傷できると推定される。
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