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代謝とエピゲノム改変によるT細胞リプログラミング法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K20384
補助金の研究課題番号 18H05376 (2018-2019)
研究種目

挑戦的研究(開拓)

配分区分基金 (2020)
補助金 (2018-2019)
審査区分 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

吉村 昭彦  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90182815)

研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
2020年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
2019年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2018年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
キーワード免疫学 / 免疫記憶 / 腫瘍免疫 / サイトカイン / 代謝 / 抗腫瘍免疫 / 免疫 / アレルギー・喘息 / シグナル伝達 / T細胞 / 記憶T細 / T細胞疲弊 / メモリーT細胞 / Notchシグナル / 核内受容体 / 酸化的りん酸化 / 制御性T細胞 / PD1 / DNAメチル化 / ミトコンドリア
研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイント阻害剤が標準治療に用いられるようになって、がんの免疫療法は新時代を迎えている。しかし腫瘍に集まっているT細胞はすでに疲弊した状態にあり、増殖させることが難しい。疲弊したT細胞を若返らせて再度活性化できれば強い抗腫瘍効果が得られるだろう。われわれは部分的な『若返り』を可能にする方法を探索し、一旦活性化したマウスおよびヒトT細胞をNotchリガンドを発現しているOP9細胞と共培養することで、若い記憶細胞の性質を示す細胞集団が現れることを見出した。本方法によって作成された細胞の性質を明らかにし、腫瘍免疫に応用する方法を確立する。

研究成果の概要

T細胞の疲弊化は腫瘍免疫の効果を減弱させるだけではなく、チェックポイント阻害療法抵抗性の原因となる。しかしT細胞疲弊化の分子機構の解明は始まったばかりである。本研究では核内受容体NR4aファミリーがCD8+T細胞の疲弊化に中心的な役割を果たすことを見出した。さらにNR4aを欠損させることで強い抗腫瘍効果が得られることを見出した。一方で疲弊化したT細胞を若いメモリーにリプログラムする方法としてCAR-Tなどの活性化したT細胞をNotchリガンドを発現するOP9細胞と共培養することにより幹細胞メモリーT(Tscm)様細胞(iTscm) に転換できることを示した。現在このメカニズムを解明しつつある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんにおける免疫チェックポイント阻害療法はノーベル賞を受賞したこともあって大きな注目を集めている。しかし療法抵抗性の患者も多く、より強力な免疫療法の開発が望まれている。腫瘍免疫の効果を減弱させる大きな要因のひとつはがんを攻撃するT細胞疲弊化である。我々のグループは疲弊化を起こす原因遺伝子としてNR4aを発見し、さらに疲弊化したT細胞をより若いメモリー幹細胞にリプログラム方法を開発した。このメカニズムを解明できればがんの免疫療法の可能性を大きく広げることになる。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2021 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 3件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件、 招待講演 9件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件)

  • [国際共同研究] Central South University(中国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology(米国)

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      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology(米国)

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      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology(米国)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of peripheral Th/Treg differentiation and suppression of airway inflammation by Nr4a transcription factors.2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Sekiya, Shizuko Kagawa, Katsunori Masaki, Koichi Fukunaga, Akihiko Yoshimura, Satoshi Takaki .
    • 雑誌名

      iScience.

      巻: 24 号: 3 ページ: 102166-102166

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102166

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TRIM28 Expression on Dendritic Cells Prevents Excessive T Cell Priming by Silencing Endogenous Retrovirus2021

    • 著者名/発表者名
      Chikuma Shunsuke、Yamanaka Soichiro、Nakagawa So、Ueda Mahoko Takahashi、Hayabuchi Hodaka、Tokifuji Yukiko、Kanayama Masashi、Okamura Tadashi、Arase Hisashi、Yoshimura Akihiko
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 206 号: 7 ページ: 1528-1539

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2001003

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tocilizumab monotherapy uncovered the role of the CCL22/17-CCR4+ Treg axis during remission of crescentic glomerulonephritis2020

    • 著者名/発表者名
      Sakai R, Ito M, Yoshimoto K, Chikuma S, Kurasawa T, Kondo T, Suzuki K, Takeuchi T, Amano K, Yoshimura A
    • 雑誌名

      Clin Transl Immunology

      巻: 9 号: 11

    • DOI

      10.1002/cti2.1203

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut2020

    • 著者名/発表者名
      Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, Suzuki T, Harada Y, Okabayashi K, Hagihara Y, Taniki N, Kohno K, Sibata S, Miyamoto K, Ishigame H, Chu Po-Sung, Sujino T, Suda W, Hattori M, Matsui M, Okada T, Okano H, Inoue M, Yada T, Kitagawa Y, Yoshimura A, Tanida M, Tsuda M, Iwasaki Y, Kanai T.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 585 号: 7826 ページ: 591-596

    • DOI

      10.1038/s41586-020-2425-3

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] CD19-targeted CAR regulatory T cells suppress B cell pathology without GvHD.2020

    • 著者名/発表者名
      Imura Y, Ando M, Kondo T, Ito M, Yoshimura A.
    • 雑誌名

      JCI Insight.

      巻: 23;5(14) 号: 14

    • DOI

      10.1172/jci.insight.136185

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The NOTCH-FOXM1 Axis Plays a Key Role in Mitochondrial Biogenesis in the Induction of Human Stem Cell Memory-like CAR-T Cells.2020

    • 著者名/発表者名
      Kondo T, Ando M, Nagai N, Tomisato W, Srirat T, Liu B, Mise-Omata S, Ikeda M, Chikuma S, Nishimasu H, Nureki O, Ohmura M, Hayakawa N, Hishiki T, Uchibori R, Ozawa K, Yoshimura A
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 80 号: 3 ページ: 471-483

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-19-1196

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery2019

    • 著者名/発表者名
      Ito Minako、Komai Kyoko、Mise-Omata Setsuko、Iizuka-Koga Mana、Noguchi Yoshiko、Kondo Taisuke、Sakai Ryota、Matsuo Kazuhiko、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu、Nakatsukasa Hiroko、Chikuma Shunsuke、Shichita Takashi、Yoshimura Akihiko
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 565 号: 7738 ページ: 246-250

    • DOI

      10.1038/s41586-018-0824-5

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours2019

    • 著者名/発表者名
      Chen Joyce、L?pez-Moyado Isaac F.、Seo Hyungseok、Lio Chan-Wang J.、Hempleman Laura J.、Sekiya Takashi、Yoshimura Akihiko、Scott-Browne James P.、Rao Anjana
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 567 号: 7749 ページ: 530-534

    • DOI

      10.1038/s41586-019-0985-x

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Nr4a Receptors Regulate Development and Death of Labile Treg Precursors to Prevent Generation of Pathogenic Self-Reactive Cells2018

    • 著者名/発表者名
      Takashi Sekiya、Hibino Sana、Saeki Keita、Kanamori Mitsuhiro、Takaki Satoshi、Yoshimura Akihiko
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 24 号: 6 ページ: 1627-1638.e6

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.07.008

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation and application of human induced-stem cell memory T cells for adoptive immunotherapy.2018

    • 著者名/発表者名
      Taisuke Kondo Yuki Imura Shunsuke Chikuma Sana Hibino Setsuko Omata‐Mise Makoto Ando Takashi Akanuma Mana Iizuka Ryota Sakai Rimpei Morita Akihiko Yoshimura
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 109 号: 7 ページ: 2130-2140

    • DOI

      10.1111/cas.13648

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of Nr4a receptors enhances anti-tumor immunity by breaking Treg-mediated immune tolerance.2018

    • 著者名/発表者名
      Hibino S, Chikuma S, Kondo T, Ito M, Nakatsukasa H, Omata-Mise S, Yoshimura A
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: Epub 号: 11 ページ: 3027-3040

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-17-3102

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Molecular mechanism of T cell exhaustion by NR4a nuclear receptors and its reversion2020

    • 著者名/発表者名
      Akihiko Yoshimura
    • 学会等名
      第24回日本がん免疫学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] cAMPを介した免疫制御の分子機構2020

    • 著者名/発表者名
      吉村昭彦
    • 学会等名
      第41回日本炎症・再生医学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 核内受容体NR4aによるT細胞寛容と疲弊のメカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      吉村昭彦
    • 学会等名
      第一回 PHILOSOPHY
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 核内受容体NR4aによるT細胞寛容と疲弊2019

    • 著者名/発表者名
      吉村昭彦
    • 学会等名
      第11回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] T cell exhaustion and tolerance by NR4a transcription factors2019

    • 著者名/発表者名
      Akihiko Yoshimura
    • 学会等名
      第78回 癌学会講演(シンポジウム1)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] メモリーT細胞の性質と抗腫瘍免疫2019

    • 著者名/発表者名
      吉村昭彦
    • 学会等名
      第5回日本移植学会スプリングセミナー
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ミトコンドリア制御によるメモリーT細胞のリプログラミング2018

    • 著者名/発表者名
      近藤泰介, 吉村昭彦
    • 学会等名
      第39回日本炎症・再生医学会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 疲弊化T細胞を制御するシグナルと転写因子2018

    • 著者名/発表者名
      吉村昭彦
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Generation of human induced-stem cell memory T (iTscm) cells for cancer adoptive T cell immunotherapy2018

    • 著者名/発表者名
      吉村昭彦、近藤泰介
    • 学会等名
      77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Metabolic reprogramming requires stem cell moery T cells phenotypes for adaptive immunothrapy2018

    • 著者名/発表者名
      Taisuke Kondo, Alkihiko Yoshimura
    • 学会等名
      45th Naito Conference "Immunological and Molecular Bases for Cancer Immunotherapy"
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] がん免疫療法における重要な標的遺伝子の発見-疲弊した免疫を回復する新規抗がん剤の開発に期待-

    • URL

      https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2019/2/28/28-51463/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [産業財産権] CD45RA+およびCCR7+の細胞表面マーカーを有するT細胞の製造方法2020

    • 発明者名
      吉村昭彦、近藤泰 介、富里亘
    • 権利者名
      吉村昭彦、近藤泰 介、富里亘
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] CD45RA+およびCCR7+の細胞表面マーカーを有するT細胞の製造方法2020

    • 発明者名
      吉村昭彦、近藤泰介、富里亘
    • 権利者名
      吉村昭彦、近藤泰介、富里亘
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

URL: 

公開日: 2018-07-20   更新日: 2024-03-26  

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