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スフィンゴ脂質代謝変化を伴う精神疾患病態メカニズムの分子基盤の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K20388
補助金の研究課題番号 18H05382 (2018-2019)
研究種目

挑戦的研究(開拓)

配分区分基金 (2020)
補助金 (2018-2019)
審査区分 中区分52:内科学一般およびその関連分野
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

吉川 武男  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30249958)

研究分担者 江崎 加代子  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (20744874)
大西 哲生  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副チームリーダー (80373281)
豊島 学  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (90582750)
島本 知英  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (90755117)
研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
25,870千円 (直接経費: 19,900千円、間接経費: 5,970千円)
2020年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2019年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
2018年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
キーワード統合失調症 / 脂質生化学 / スフィンゴ脂質 / リン脂質 / 死後脳 / 白質 / 精神疾患モデルマウス / 精神疾患 / 脳梁
研究開始時の研究の概要

統合失調症は、比較的頻度の高い重篤な精神疾患であるが、未だ統合失調症の詳細な発症機序は解明されておらず、十分な予防・治療法が確立されていない。我々はこれまでに精神疾患死後脳(脳梁と前頭葉)を用いた脂質質量分析により、統合失調症患者の脳梁という疾患・部位特異的にスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)含量の有意な低下を発見した。本年度は、ヒト死後脳、およびS1P受容体リガンドを投与した実験動物を用いた分子細胞生物学的研究、神経薬理学的研究を精力的に進め、統合失調症の病態理解・治療戦略に向けたさらなる知見を得ることを目指す。

研究成果の概要

本研究で我々は統合失調症患者の死後脳の白質(脳梁)におけるS1P含量低下およびS1P受容体の遺伝子発現上昇を明らかにした。さらに、S1P受容体外因性リガンドが薬理学的精神疾患モデルマウスの精神疾患様行動異常を改善することも明らかにした。これらのことからS1P受容体をターゲットとした化合物が統合失調症の治療薬候補となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究から、シグナル分子として重要なS1Pが統合失調症患者の脳で低下している可能性が初めて明らかになった。S1Pは様々な生理活性を持つことが知られており、これまでにS1Pシグナルに対する多くの化合物が合成されている。そのうちいくつかは多発性硬化症などの治療薬として使われ、未承認の化合物の多くも臨床治験の段階に入っている。統合失調症に対する治療薬は、神経伝達物質の受容体に作用する化合物以外にはほとんどないのが現状だが、今回の結果から、S1Pシグナルに作用する化合物が統合失調症の新たな治療薬として有望であることが示唆された。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (38件)

すべて 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 6件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 6件、 招待講演 3件) 備考 (6件)

  • [国際共同研究] フローリー神経科学メンタルヘルス研究所(オーストラリア)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] Israel Institute of Technology(イスラエル)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] フローリー研究所(オーストラリア)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] 統合失調症患者死後脳の脳梁におけるスフィンゴ脂質代謝変化2020

    • 著者名/発表者名
      Esaki Kayoko、Yoshikawa Takeo
    • 雑誌名

      脂質栄養学

      巻: 29 号: 1 ページ: 7-14

    • DOI

      10.4010/jln.29.7

    • NAID

      130007966460

    • ISSN
      1343-4594, 1883-2237
    • 年月日
      2020-03-31
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evidence for Altered Metabolism of Sphingosine-1-phosphate in the Corpus Callosum of Patients with Schizophrenia2020

    • 著者名/発表者名
      Esaki, K., Balan, S., Iwayama, Y., Shimamoto-Mitsuyama, C., Hirabayashi, Y., Dean, B. & Yoshikawa, T.
    • 雑誌名

      Schizophrenia Bulletin

      巻: - 号: 5 ページ: 1172-1181

    • DOI

      10.1093/schbul/sbaa052

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Lipid pathology of the corpus callosum in schizophrenia and the potential role of abnormal gene regulatory networks with reduced microglial marker expression2020

    • 著者名/発表者名
      Shimamoto-Mitsuyama Chie、Nakaya Akihiro、Esaki Kayoko、Balan Shabeesh、Iwayama Yoshimi、Ohnishi Tetsuo、Maekawa Motoko、Toyota Tomoko、Dean Brian、Yoshikawa Takeo
    • 雑誌名

      Cerebral Cortex

      巻: 31 号: 1 ページ: 448-462

    • DOI

      10.1093/cercor/bhaa236

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 統合失調症患者死後脳の脳梁におけるスフィンゴ脂質代謝変化2020

    • 著者名/発表者名
      江﨑加代子、吉川武男
    • 雑誌名

      脂質栄養学

      巻: 29

    • NAID

      130007966460

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology.2019

    • 著者名/発表者名
      Ide M, et al. .... Kimura H, Yoshikawa T.
    • 雑誌名

      EMBO Mol Med.

      巻: 11(12) 号: 12

    • DOI

      10.15252/emmm.201910695

    • NAID

      120007132855

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Enhanced carbonyl stress induces irreversible multimerization of CRMP2 in schizophrenia pathogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Toyoshima M, Jiang X, Ogawa T, Ohnishi T, Yoshihara S, Balan S, Yoshikawa T, Hirokawa N.
    • 雑誌名

      Life Sci Alliance

      巻: 2 号: 5 ページ: e201900478-e201900478

    • DOI

      10.26508/lsa.201900478

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Investigation of betaine as a novel psychotherapeutic for schizophrenia.2019

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi T, Balan S, Toyoshima M, Maekawa M, Ohba H, Watanabe A, Iwayama Y, Fujita Y, Tan Y, Hisano Y, Shimamoto-Mitsuyama C, Nozaki Y, Esaki K, Nagaoka A, Matsumoto J, Hino M, Mataga N, Hayashi-Takagi A, Hashimoto K, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Yoshikawa T.
    • 雑誌名

      EBioMedicine

      巻: 45 ページ: 432-446

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2019.05.062

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Key role of soluble epoxide hydrolase in the neurodevelopmental disorders of offspring after maternal immune activation2019

    • 著者名/発表者名
      Ma Min、Ren Qian、Yang Jun、Zhang Kai、Xiong Zhongwei、Ishima Tamaki、Pu Yaoyu、Hwang Sung Hee、Toyoshima Manabu、Iwayama Yoshimi、Hisano Yasuko、Yoshikawa Takeo、Hammock Bruce D.、Hashimoto Kenji
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 116 号: 14 ページ: 7083-7088

    • DOI

      10.1073/pnas.1819234116

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] セリン由来スフィンゴ脂質の統合失調症脳白質における代謝変化および精神疾患病態メカニズムへの関与の解明2020

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子, 渡邉明子, 岩山佳美, 大羽尚子, 平林義雄, Brian Dean, 吉川武男
    • 学会等名
      日本アミノ酸学会第14回学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Evidence for Altered Metabolism ofSphingosine-1-phosphate in the CorpusCallosum of Patients with Schizophrenia2020

    • 著者名/発表者名
      Kayoko Esaki, Akiko Watanabe, Yoshimi Iwayama, Hisako Ohba, Yoshio Hirabayashi, Brian Dean and Takeo Yoshikawa
    • 学会等名
      RIKEN CBS ONLINE RETREAT 2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 統合失調症患者の脳梁におけるスフィンゴシン-1-リン酸の代謝変化2020

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子、渡邉明子、岩山佳美、大羽尚子、島本(光山)知英、平林義雄、Brian Dean、吉川武男
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 統合失調症病態メカニズムへのスフィンゴシン-1-リン酸シグナル経路の関与の解明2020

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子、渡邉明子、岩山佳美、大羽尚子、島本(光山)知英、平林義雄、Brian Dean、吉川武男
    • 学会等名
      NPBPPP2020合同年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 統合失調症患者死後脳におけるスフィンゴ脂質代謝変化2020

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子
    • 学会等名
      NPBPPP2020合同年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳梁における脂質代謝異常と統合失調症2020

    • 著者名/発表者名
      島本知英、Shabeesh Balan、岩山佳美、江崎加代子、大西哲生、前川素子、Brian Dean、吉川武男
    • 学会等名
      NPBPPP2020合同年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Dysregulated Lipid Metabolism in the Corpus Callosum From Schizophrenia Patients2020

    • 著者名/発表者名
      Chie Shimamoto-Mitsuyama, Kayoko Esaki, Yoshimi Iwayama, Shabeesh Balan, Tetsuo Ohnishi, Motoko Maekawa, Tomoko Toyota, Brian Dean, Takeo Yoshikawa
    • 学会等名
      CINP 2021 Virtual World Congress
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] カルボニルストレスによる神経発達異常のタンパク質分子病態解析2020

    • 著者名/発表者名
      豊島学、蒋緒光、小川覚之、大西哲生、Shabeesh Balan、吉原壯悟、廣川信隆、吉川武男
    • 学会等名
      NPBPPP2020合同年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 統合失調症患者死後脳におけるスフィンゴ脂質代謝変化とスフィンゴ脂質シグナル経路の病態メカニズムへの関与の解析2019

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子, 渡邉明子, 岩山佳美, 島本(光山)知英, 大羽尚子, 平林義雄, Brian Dean, 吉川武男
    • 学会等名
      第14回日本統合失調症学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] ヒト死後脳を用いたスフィンゴ脂質代謝変化を伴う統合失調症病態メカニズムの分子機序の解明2019

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子, 渡邉明子, 岩山佳美, 島本(光山)知英, 大羽尚子, 平林義雄, Brian Dean, 吉川武男
    • 学会等名
      第41回日本生物学的精神医学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 精神疾患病態メカニズムへのスフィンゴ脂質代謝の関与の解明2019

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子, 岩山佳美, 渡邉明子, 島本(光山)知英, 大羽尚子, 平林義雄, Brian Dean, 吉川武男
    • 学会等名
      第92回日本生化学大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Altered lipid metabolism of the corpus callosum of patients with schizophrenia2019

    • 著者名/発表者名
      Chie Shimamoto-Mitsuyama, Kayoko Esaki, Tetsuo Ohnishi, Motoko Maekawa, Yoshimi Iwayama, Shabeesh Balan, Brian Dean and Takeo Yoshikawa
    • 学会等名
      6th Congress of AsCNP
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dysregulation of sphingolipid-signaling pathway in the corpus callosum from schizophrenia postmortem brain2019

    • 著者名/発表者名
      Kayoko Esaki, Akiko Watanabe, Yoshimi Iwayama, Chie Shimamoto-Mitsuyama, Hisako Ohba, Yoshio Hirabayashi, Brian Dean, Takeo Yoshikawa
    • 学会等名
      6th Congress of AsCNP
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] カルボニルストレス性統合失調症におけるタンパク質分子病態解析2019

    • 著者名/発表者名
      豊島学, 蒋緒光, 小川覚之, 大西 哲生, 吉原壯悟, Shabeesh Balan, 吉川武男, 廣川信隆
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] iPS細胞を用いた神経発達障害の分子病態の解明2019

    • 著者名/発表者名
      豊島学, 大西 哲生, 吉川武男
    • 学会等名
      第49回日本神経精神薬理学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] カルボニルストレスによる神経発達異常の分子メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      豊島学, 大西 哲生, 新井誠, 糸川昌成, 岡野栄之, 吉川武男
    • 学会等名
      第41回日本生物学的精神医学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Analysis of sphingolipids in schizophrenia: postmortem brain study2018

    • 著者名/発表者名
      Kayoko Esaki, Chie Shimamoto, Yoshimi Iwayama, Shabeesh Balan, Yoshio Hirabayashi, Brian Dean and Takeo Yoshikawa
    • 学会等名
      CINP 2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 神経分化・発達におけるカルボニルストレスの影響2018

    • 著者名/発表者名
      豊島学, 大西哲生, 新井誠, 糸川昌成, 岡野栄之, 吉川武男
    • 学会等名
      第40回日本生物学的精神医学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Biochemical analysis of sphingolipid metabolism in postmortem brains from schizophrenia patients2018

    • 著者名/発表者名
      Kayoko Esaki, Chie Shimamoto, Yoshimi Iwayama, Yoshio Hirabayashi, Brian Dean and Takeo Yoshikawa
    • 学会等名
      WFSBP 2018 KOBE
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 統合失調症患者死後脳におけるスフィンゴ脂質代謝変化2018

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子, 島本知英, 岩山佳美, 平林義雄, Brian Dean, 吉川武男
    • 学会等名
      第45回日本脳科学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 統合失調症患者死後脳を用いたスフィンゴ脂質代謝変化を伴う病態メカニズムの分子機序の解明2018

    • 著者名/発表者名
      江崎加代子, 島本知英, 岩山佳美, 平林義雄, Brian Dean, 吉川武男
    • 学会等名
      次世帯脳プロジェクト冬のシンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 統合失調症の脳で特定の脂質が低下-創薬の新たな切り口として期待-

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2020/20200429_1/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 統合失調症患者の白質における脂質代謝の乱れ-統合失調症の病因解明に新たな光-

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2020/20200914_1/index.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] l統合失調症の新しい治療薬候補の発見 -天然代謝産物ベタインの可能性-

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2019/20190627_1/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 酸化ストレスによる統合失調症の発症メカニズムを解明

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2019/20191008_1/index.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 硫化水素の産生過剰が統合失調症に影響 -創薬の新たな切り口として期待-

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2019/20191028_1/index.htm

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 統合失調症の脳で特定の脂質が低下 -創薬の新たな切り口として期待-

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2020/20200429_1/index.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2018-07-20   更新日: 2024-03-26  

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