体内を循環する自己抗原を運ぶ微粒子と自己寛容

• 研究課題/領域番号: 20K20465
• 補助金の研究課題番号: 19H05555 (2019)
• 研究種目: 挑戦的研究(開拓)
• 配分区分: 基金 (2020); 補助金 (2019)
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 関西医科大学 (2023); 国立研究開発法人理化学研究所 (2019-2020)
• 研究代表者: 福山 英啓 関西医科大学, 附属光免疫医学研究所, 教授 (70303956)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 25,870千円 (直接経費: 19,900千円、間接経費: 5,970千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 20,410千円 (直接経費: 15,700千円、間接経費: 4,710千円)
• キーワード: 細胞外微粒子 / 自己寛容 / B細胞 / 体内微粒子 / 自己反応性B細胞

研究開始時の研究の概要

自己反応性B細胞は、自己抗原とB細胞上のB細胞受容体が結合し、様々な自己寛容のメカニズムを使って抑制される。では、自己反応性B細胞が認識するこの自己抗原は、いったいどこからくるのだろうか？ B細胞を教育する際の教科書的な全ての組織由来の自己抗原カタログはどのように提供されるのかは、これまで謎である。私たちは、本研究で、この未解決な問題を、これまでとは異なり、生体内を流れるナノサイズの細胞外微粒子が関与するという観点から再検証する。

研究成果の概要

自己反応性B細胞は、骨髄において、抗体再編成、細胞の除去など、自己寛容のメカニズムを使って抑制されている。
自己寛容は、自己抗原とB細胞上のB細胞受容体が結合して初めて起こる。では、自己反応性B細胞が認識するこの自己抗原は、いったいどこからくるのか？　私たちは、別の目的で、ある自己反応性抗体が認識する抗原のプロテオミクス解析を行った。偶然、この抗体は多くの細胞外微粒子関連タンパクと結合することがわかった。私たちは自己抗原が細胞外微粒子によって運ばれているのではないかと仮説を立てた。本研究では、自己抗原を微粒子上に持つ細胞外微粒子がB細胞の自己寛容に関わっていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでB細胞の内在的な要因、すなわちB細胞の細胞死や活性化に関わるシグナル伝達の機能不全が自己寛容の破綻に大きく関わっていると考えられていたが、本研究成果により、細胞外微粒子のデリバリーという外来性の要因が、自己免疫疾患などの発症に関わっている可能性を示し、新たな視点を提供した。今後、細胞外微粒子という新たな軸で、ヒト自己免疫疾患を見直す必要がある。今後、ヒトサンプルを用いて、本研究で確立した手法にて細胞外微粒子がヒト自己免疫疾患に影響を及ぼしているのか検討する。将来、膠原病やリュウマチなどの治療薬開発に新たなコンセプトを提供するものである。