| 研究課題/領域番号 |
20K20474
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| 補助金の研究課題番号 |
19H05566 (2019)
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| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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| 配分区分 | 基金 (2020)
補助金 (2019) |
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| 審査区分 |
中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
山田 哲司 東京医科大学, 医学部, 客員教授 (30221659)
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| 研究分担者 |
弘實 透 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (70594539)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
2021年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2020年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2019年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
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| キーワード | 骨肉腫 / Wntシグナル / TNIK / 遺伝子転写 / 分化転換 / ゲノム / エピゲノム / がん幹細胞 / 細胞分化・系譜 / 次世代シーケンサー / 遺伝子リプログラミング / クロマチン免疫沈降 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は最近、大腸がんのWntシグナルの抑制を目的として開発したTRAF2 and NCK-interacting protein kinase (TNIK)阻害化合物NCB-0846が、骨肉腫細胞の遺伝子転写をリプログラミングさせ、脂肪細胞へ分化転換させる従来にない特徴を持つことを明らかにした。本研究は網羅的なゲノム・エピゲノム解析でNCB-0846による遺伝子転写リプログラミングの全体像を明らかにすることを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
クロマチン免疫沈降と次世代シーケンサーでNCB-0846に直接制御される遺伝子の網羅的な同定解析を行ったところ、MYCの上流プロモーターと下流のエンハンサー領域にTCF4の結合部位があり、またNCB-0846で制御される遺伝子の多くが、LDH1やPD-L1などのMYCの標的遺伝子であることが明らかになり、がん遺伝子MYCの転写抑制がNCB-0846の主な作用機序(Mode of Action)であることが明らかになった。実際に細胞株のMYC蛋白の発現量とNCB-0846への感受性はよく相関し、MYC遺伝子増幅細胞はNCB-0846に著しく高い感受性を示すことが明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
集学的治療の発達により、四肢に限局する骨肉腫の治療成績は改善してきているものの、転移のある症例は未だ難治で、5年生存率は20-30％にとどまる。我々が開発した新規の低分子化合物NCB-0846は、骨肉腫に発現する広範な遺伝子群をリプログラミング（再構成）することで骨肉腫細胞に脂肪分化を誘導させることが明らかになっている。NCB-0846は化学療法に抵抗性を示す「がん幹細胞」を標的としており、治療薬として実用化できれば、骨肉腫の治療に新たな局面がもたらされるもの期待される。令和3年度に日本医療研究開発機構の革新的がん医療実用化研究事業に採択され、非臨床開発が進んでいる。
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