感染症に対する免疫力評価系の構築

• 研究課題/領域番号: 20K20498
• 研究種目: 挑戦的研究(開拓)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 超高齢社会研究
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 立川 愛 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 室長 (10396880)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 25,610千円 (直接経費: 19,700千円、間接経費: 5,910千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: T細胞免疫応答 / COVID-19 / 免疫老化 / 免疫多様性 / TCR / 感染症 / T細胞免疫 / 感染症予防 / TCRレパトア / 免疫力評価 / TCRレパートリー

研究開始時の研究の概要

超高齢化社会を迎える我が国にとって、健康寿命を延伸することが喫緊の課題である。本研究では免疫応答の要であるT細胞受容体(TCR) の網羅的なレパートリー解析・特異性予測を行い、様々な感染症に対する免疫力の評価系開発に挑戦する。各個人の各種感染症に対する免疫力を評価することができれば、オーダ ーメイドの予防医療(予防啓発)を提供することが可能となり、高齢者における感染症対策として効果が期待される。

研究実績の概要

免疫機能は加齢とともに低下することが知られており、感染症に対する防御能も年齢と共に低下する。我が国では健康成人で致死に至る感染症は稀であるが、インフルエンザウイルスなど高齢者において重症化・致死的となる感染症は多く、新たに出現した新型コロナウイルス感染症(COVID-19)においては、重症化の最大要因は高齢であり、オミクロン株の出現によりSARS-CoV-2の病原性が低下した現在でも高齢者では重症化リスクが高い。
T細胞応答は獲得免疫の中心的役割を担う。免疫システムは膨大な種類のT細胞を準備することで多様な病原体に備えているが、高齢者における免疫力の低下はそれぞれの細胞機能の低下に加えて、その多様性が減少していることに起因する。本研究では、T細胞の多様性に注目し、感染症に対する免疫力評価を行うことを目標とした。研究開始当初は幅広く様々な感染症を対象とすることを想定していたが、新型コロナウイルス感染拡大に直面した現在、COVID-19は高齢者にとって最も注意すべき感染症となったため、SARS-CoV-2に対するT細胞について詳細な研究を進めた。日本人COIVD-19回復者でのSpike, NucleoCapsidに特異的なメモリーT細胞応答について詳細な解析を行った。全ての回復者がSARS-CoV-2特異的T細胞を有しており、多様な標的部位を認識するSARS-CoV-2特異的T細胞が検出された。軽症者に比して重症者でより多様なメモリーT細胞が誘導されていた。日本人で高頻度にT細胞の標的となっている領域について、デルタ、オミクロン株でのアミノ酸変異がCD8+T細胞応答に与える影響は大きくないことを明らかにした。T細胞応答を決定するHLA型分布は人種によって大きく異なる。本研究で、初めて我が国でのSARS-CoV-2に対するT細胞応答の多様性について明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究開始まもなく、SARS-CoV-2の世界的感染拡大のため、当初の目的であった健康な高齢者でのT細胞解析を実施するのが困難となった。一方で、COVID-19は高齢者で最も注意しなければならない感染症となったため、SARS-CoV-2に対するT細胞応答の詳細な解析を進めることは、本研究の当初の目的にかなうものであると考え、COVID-19患者、回復者の検体を収集し、研究を進めた。日本人集団でのSARS-CoV-2特異的T細胞応答に関する詳細な情報を得ることができ、順調に進展したと考える。

今後の研究の推進方策

COVID-19ではT細胞応答が重症化阻止に重要であることが明らかとなってきた。本研究で得られたSARS-CoV-2特異的T細胞応答に関する詳細な情報(多様性・標的部位・変異ウイルスへの対応）は、今後の我が国でのSARS-CoV-2に対する免疫力評価に資する情報であり、高齢者などにおけるワクチン接種戦略等を決定する上で活用することができると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Breadth and Durability of SARS-CoV-2-Specific T Cell Responses following Long-Term Recovery from COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Dang Thi Thu Thao、Anzurez Alitzel、Nakayama-Hosoya Kaori、Miki Shoji、Yamashita Kazuo、de Souza Mark、Matano Tetsuro、Kawana-Tachikawa Ai
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 11 号: 4
  • DOI: 10.1128/spectrum.02143-23
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired protective role of HLA-B*57:01/58:01 in HIV-1 CRF01_AE infection: a cohort study in Vietnam (2023)
  • 著者名/発表者名: Minh Tam Tran Thi、Hikichi Yuta、Miki Shoji、Imanari Yuriko、Kusagawa Shigeru、Okazaki Midori、Thu Thao Dang Thi、Shiino Teiichiro、Matsuoka Saori、Yamamoto Hiroyuki、Ohashi Jun、Hall William W.、Matano Tetsuro、Thi Lan Anh Nguyen、Kawana-Tachikawa Ai
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 128 ページ: 20-31
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2022.12.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multimodal single-cell analyses of peripheral blood mononuclear cells of COVID-19 patients in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Kashima Yukie、Mizutani Taketoshi、Nakayama-Hosoya Kaori、Moriyama Saya、Matsumura Takayuki、Yoshimura Yoshihiro、Sasaki Hiroaki、Horiuchi Hiroshi、Miyata Nobuyuki、Miyazaki Kazuhito、Tachikawa Natsuo、Takahashi Yoshimasa、Suzuki Tadaki、Sugano Sumio、Matano Tetsuro、Kawana-Tachikawa Ai、Suzuki Yutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28696-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Basis for the Recognition of HIV Nef138-8 Epitope by a Pair of Human Public T Cell Receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Ma Keke、Chai Yan、Guan Jiawei、Tan Shuguang、Qi Jianxun、Kawana-Tachikawa Ai、Dong Tao、Iwamoto Aikichi、Shi Yi、Gao George F.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 209 号: 9 ページ: 1652-1661
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200191
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Super high-resolution single-molecule sequence-based typing of HLA class I alleles in HIV-1 infected individuals in Ghana (2022)
  • 著者名/発表者名: Nii-Trebi Nicholas I.、Matsuoka Saori、Kawana-Tachikawa Ai、Bonney Evelyn Y.、Abana Christopher Z.、Ofori Sampson B.、Mizutani Taketoshi、Ishizaka Aya、Shiino Teiichiro、Ohashi Jun、Naruse Taeko K.、Kimura Akinori、Kiyono Hiroshi、Ishikawa Koichi、Ampofo William K.、Matano Tetsuro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 6 ページ: e0269390-e0269390
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0269390
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sustainable Antiviral Efficacy of Rejuvenated HIV-Specific Cytotoxic T Lymphocytes Generated from Induced Pluripotent Stem Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Miki Shoji、Kawai Yohei、Nakayama-Hosoya Kaori、Iwabuchi Ryutaro、Terahara Kazutaka、Tsunetsugu-Yokota Yasuko、Koga Michiko、Matano Tetsuro、Kaneko Shin、Kawana-Tachikawa Ai
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.02217-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutralizing-antibody-independent SARS-CoV-2 control correlated with intranasal-vaccine-induced CD8+ T?cell responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Thu Hau TT, Harada S, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Suzuki T, Park ES, Ken M, Onodera T, Takahashi Y, Kusano K, Shimazaki R, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 3 号: 2 ページ: 100520-100520
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of highly proliferative, rejuvenated cytotoxic T cell clones through pluripotency reprogramming for adoptive immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kawai, Ai Kawana-Tachikawa, Shuichi Kitayama, Tatsuki Ueda, Shoji Miki, Akira Watanabe and Shin Kaneko
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 29 号: 10 ページ: 3027-3041
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2021.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subacute SARS-CoV-2 replication can be controlled in the absence of CD8+?T cells in?cynomolgus?macaques (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Hau TTT, Harada S, Ishii H, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Iida S, Katano H, Suzuki T, Park ES, Maeda K, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 17 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1009668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] On-admission SARS-CoV-2 RNAemia as a single potent predictive marker of critical condition development and mortality in COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Miki Shoji、Sasaki Hiroaki、Horiuchi Hiroshi、Miyata Nobuyuki、Yoshimura Yukihiro、Miyazaki Kazuhito、Matsumura Takayuki、Takahashi Yoshimasa、Suzuki Tadaki、Matano Tetsuro、Kawana-Tachikawa Ai、Tachikawa Natsuo
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 7 ページ: e0254640-e0254640
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0254640
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV感染症と免疫老化 (2021)
  • 著者名/発表者名: Alitzel Anzurez, 立川 (川名)愛、俣野哲朗
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 79 ページ: 188-188
• [学会発表] Inferior durability of SARS-CoV-2-specific T cells induced by mRNA vaccination in people living with HIV (2023)
  • 著者名/発表者名: Ai Kawana-Tachikawa, Thi Thu Thao Dang, Tetsuro Matano.
  • 学会等名: FASEB Science Research Conferences, The HIV reservoirs and immune control conference
  • 国際学会
• [学会発表] HIV長期感染者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチン誘導性S抗原特異的T細胞応答の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: Dang Thi Thu Thao, 細谷(中山)香、Alitzel Anzurez、田部亜希、吉村幸浩、立川夏夫、俣野哲朗、立川（川名）愛
  • 学会等名: 第37回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] HIVリザーバーと免疫システム (2023)
  • 著者名/発表者名: 立川（川名）愛
  • 学会等名: 第37回日本エイズ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of S-specific T cell responses after SARS-CoV-2 mRNA vaccines in people living with HIV. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ai Kawana-Tachikawa, Thi Thu Thao Dang, Alitzel Anzurez, Kaori Hosoya-Nakayama, Aki Tanabe, Yukihiro Yoshimura, Natsuo Tachikawa, Tetsuro Matano
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] T cell immunology in viral infection based on TCR repertoire analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ai Kawana-Tachikawa
  • 学会等名: the 2nd France-Japan symposium on HIV/AIDS and Infectionus Diseases Basic Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of SARS-CoV-2-specufic T cell targets in COVID-19 convalescent individuals (2022)
  • 著者名/発表者名: 25.Dang Thi Thu Thao、Alitzel Anzurez、細谷（中山）香、山下和男、俣野哲朗、立川(川名)愛
  • 学会等名: 第36回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] HIV感染者でのSARS-CoV-2特異的T細胞応答の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 26.Alitzel Anzurez、細谷(中山)香、Thi Thu Thao Dang、古賀道子、立川夏夫、俣野哲朗、立川(川名)愛
  • 学会等名: 第36回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] Maintenance of T cell responses against SARS-CoV-2 in Japanese convalescent individuals from COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Thi Tu Thao Dang、Alitzel Anzurez、細谷（中山）香、三木祥治、Nicola Sax、山下和男、俣野哲朗、立川（川名）愛
  • 学会等名: 第35回日本エイズ学会学術集会