| 研究課題/領域番号 |
20K20644
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| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分90:人間医工学およびその関連分野
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| 研究機関 | 金城学院大学 (2023)
岡山大学 (2020-2022) |
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研究代表者 |
片野坂 友紀 金城学院大学, 薬学部, 准教授 (60432639)
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| 研究分担者 |
金川 基 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00448044)
片野坂 公明 中部大学, 生命健康科学部, 准教授 (50335006)
成瀬 恵治 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (40252233)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
25,740千円 (直接経費: 19,800千円、間接経費: 5,940千円)
2023年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2022年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2021年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2020年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | 心臓 / TRPV2 / 介在板 / Ca / メカニカルストレス / 心筋細胞 / 機能的成熟 / メカノトランスダクション / 心肥大 / GCaMP6s / 血行動態負荷 / 心不全 / メカノセンサー / シグナル / 可視化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
マウスの生体内において、心臓の介在板のTRPV2から入力するメカニカルシグナルを可視化することを目指して、生体でのカルシウムシグナルを可視化する遺伝子改変マウスを作成する。作成した遺伝子改変マウスを用いて、生理条件下の心筋細胞の介在板付近のカルシウムシグナルをモニターする。また、血行動態負荷により引き起こされる細胞のリモデリング（変容）に、TRPV2を介した入力するメカニカルシグナルを利用しているという実験的証拠を得る。
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| 研究実績の概要 |
心不全に至る原因や過程は一様ではないが、唯一、高血圧などのメカニカルストレスは共通の引き金である。このため、メカノセンサーを介した心不全発症機構の解明による画期的治療法の確立が期待されている。これまでの我々の研究から、成体マウスの心臓から薬物によってTRPV2を除去すると、介在板構造が崩壊して、心筋細胞同士の機械的・電気的カップリングが阻害されて、心臓の統合的な機能が低下することを示してきた。また、TRPV2を欠損した心筋細胞が、物理的な刺激に対してCa2+反応を示さないことを示してきた。これらのことは、TRPV2が心臓のメカノセンシングを司る複合体の構成要素であることを示している。同時に、心臓の形や機能の維持にはTRPV2を介したCa2+シグナルが必須であることも示唆している。しかしながら、拍動している心臓において、『メカノセンサーを介したCa2+シグナルが心筋細胞のどの部位で生じて』、『血行動態変化に伴ってシグナルがどのように変化するのか』については全く明らかになっていない。本研究では、拍動している心臓においてTRPV2を介したCa2+シグナルを可視化し、心筋細胞内の機械受容機構（メカノトランスダクション）の起点を解明することを目的としている。
本年度は、心筋細胞にGCamp6を発現するTRPV2cKOマウスを用いて、新生児マウスの培養心筋細胞を調整し、同調拍動を始めるまでのCa変化をモニターすることに焦点を置いた。TRPV2cKOマウスでは、筋小胞体形成が進まず、細胞内Ca濃度が低いままであることが明らかとなっただけでなく、細胞の動きも制限されており、生理レベルのCaそのものの変動が極めて小さいことが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
心筋細胞にGCamp6を発現するTRPV2cKOマウスがライン化できたため。また、心筋細胞のCaハンドリングの成熟過程におけるTRPV2の重要性を示す実験的証拠が得られたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
GCamp6を発現するマウスの心筋細胞を用いて、同調拍動する心筋細胞の介在板からのシグナルをモニターできるよう、測定系および測定方法を調節する。
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