PTENを標的とする健康長寿薬の開発

• 研究課題/領域番号: 20K20661
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 超高齢社会研究
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 鈴木 聡 神戸大学, 医学研究科, 教授 (10311565)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: PTEN / 長寿薬 / がん抑制遺伝子 / 長寿

研究開始時の研究の概要

健康的に長寿を迎えたいという欲求は、古来からの人間の根源的な欲望である。
近年、線虫やショウジョウバエにおいて、寿命を制御する遺伝子がいくつか判明し、抗糖尿病薬メトフォルミンを投与した正常マウスが長寿になること等も示されて、人類が古来から夢見ていた長寿薬の探索が現実となってきた。
今回我々はPTENの不安定化分子を標的とする長寿薬のハイスループットスクリーニングを行い、健康的寿命の延長と国民福祉の向上を目指す。

研究成果の概要

PTENと結合し不安定化する分子として、SUMO化E3酵素２種類(X, Y)と脱ユビキチン化酵素Zを見出した。X,Yを抑制するとPTENが増加し、リン酸化AKTが減少して、細胞増殖が低下した、一方Zを抑制するとPTENが核局在して、PTEN蛋白質が増加した。その他 X, Yのホモ欠損マウスを作製し、現在長寿性を検討中である。
一方、既知PTEN E3リガーゼの内PTEN不安定化効果の高いものはWWP2であったため、PTEN-WWP2結合可視化系を樹立し、既報低分子化合物をスクリーニングし、6つの化合物を得たが、PTEN増加は得れなかったため、現在未報の低分子化合物をスクリーニング中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

長寿薬の開発は古来からの人類の夢であり、その開発が待たれる。近年PTENを軽度増加せると寿命が延長することが示された。一方PTENは代表的な癌抑制ドライバー分子であるために、その制御機構の解明は癌治療につながる。本研究によって癌の発症抑制をも兼ねそなえた、PTENタンパク質安定性亢進を標的とする長寿薬の開発によって、健康寿命の延長と国民福祉の向上を狙うことが可能となる。

研究成果

• [国際共同研究] トロント大学(カナダ)
• [国際共同研究] Toronto University(カナダ)
• [国際共同研究] Toronto University/University of British Columbia(カナダ)
• [雑誌論文] A mass spectrometric method for in-depth profiling of phosphoinositide regioisomers and their diseaseassociated regulation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morioka S, Nakanishi H, Yamamoto T, Hasegawa J, Tokuda E, Hikita T, Sakihara T, Kugii Y, Oneyama C, Yamazaki M, Suzuki A, Sasaki J, Sasaki T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27648-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ through promotion of reactive oxygen species accumulation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Otani J, Yamaguchi K, Fukumoto M, Hikasa H, Hagiwara S, Nishina H, Mak TW, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Suzuki A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 10 ページ: 4303-4316
  • DOI: 10.1111/cas.15079
  • NAID: 120007159906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TAZ inhibits acinar cell differentiation but promotes immature ductal cell proliferation in adult mouse salivary glands. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyachi Y, Nishio M, Otani J, Matsumoto S, Kikuchi A, Mak TW, Maehama T, Suzuki A.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 26(9) 号: 9 ページ: 714-726
  • DOI: 10.1111/gtc.12879
  • NAID: 120007148944
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocyte MKK7 Contributes to Restoration of the Liver Parenchyma Following Injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Ooshio Takako、Yamamoto Masahiro、Fujii Kiyonaga、Xin Bing、Watanabe Kenji、Goto Masanori、Okada Yoko、Suzuki Akira、Penninger Josef M.、Nishina Hiroshi、Nishikawa Yuji
  • 雑誌名: Hepatology 巻: online 号: 6 ページ: 31565-31565
  • DOI: 10.1002/hep.31565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori Hirofumi、Nishio Miki、Masuda Muneyuki、Miyachi Yosuke、Ueda Fumihito、Nakano Takafumi、Sato Kuniaki、Mimori Koshi、Taguchi Kenichi、Hikasa Hiroki、Nishina Hiroshi、Tashiro Hironori、Kiyono Tohru、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Nakagawa Takashi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 12 ページ: 3324-3324
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay3324
  • NAID: 120006818745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP-mediated cell competition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara E, Nagaoka Y, Okuno T, Kofuji S, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Kamimura K, Terai S, Yokomizo T, Sugimoto Y, Fujita Y, Suzuki A, Nishina H.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 25(3) 号: 3 ページ: 197-214
  • DOI: 10.1111/gtc.12750
  • NAID: 120006873037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio , Yoko To , Tomohiko Maehama , Yukari Aono , Junji Otani , Hiroki Hikasa , Akihiro Kitagawa , Koshi Mimori , Takehiko Sasaki , Hiroshi Nishina , Shinya Toyokuni , John P Lydon , Kazuwa Nakao , Tak Wah Mak , Tohru Kiyono , Hidetaka Katabuchi , Hironori Tashiro , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 111 号: 10 ページ: 3576-3578
  • DOI: 10.1111/cas.14581
  • NAID: 120006892076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of Hippo-YAP signaling in squamous cell carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama , Miki Nishio , Junji Otani , Tak Wah Mak , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 112 号: 1 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1111/cas.14725
  • NAID: 120006950333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] がん抑制因子PTENの制御に関わる新たな因子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池末信太郎、前濱朝彦、西尾美希、大谷淳二、鈴木聡
  • 学会等名: 第19回生命科学研究会
• [学会発表] がん抑制因子PTENの制御に関わる新たな因子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、池末信太郎、西尾美希、大谷淳二、鈴木聡
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Hippo-YAP signaling pathway in squamous cell carcinoma onset and progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Junji Otani, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 39th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Hippo-YAP signaling pathway in squamous cell carcinoma onset and progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Junji Otani, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 5th UW-KU International Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] The role of Hippo-TAZ pathway in basal like breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽山弘敏、西尾美希、増田隆明、三森功士、原重雄、前濱朝彦、福本巧、鈴木聡
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] A carbazole compound affects Hippo signaling pathway and represses bladder cancer cell proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: 白石祐介, 前濱朝彦, 西尾美希, 藤沢正人, 鈴木聡
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] Hippoシグナルによるがんの発症進展制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、前濱朝彦、大谷淳二、曽山弘敏、鈴木聡
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Hippoシグナルによる舌がんの発症および進展の制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、大森裕文、西尾美希、鈴木聡
  • 学会等名: 第66回公益社団法人日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] PICT1を基点とした核小体ストレス応答の分子機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、鈴木聡
  • 学会等名: 第44回分子生物学会年会
• [学会発表] PTENの安定性を制御する新たな因子の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池末信太郎、前濱朝彦、西尾美希、大谷淳二、鈴木聡
  • 学会等名: 第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
• [学会発表] 乳腺の腫瘍化におけるHippoキナーゼ経路の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽山弘敏、西尾美希、大谷淳二、福本巧、前濱朝彦、鈴木聡
  • 学会等名: 第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
• [学会発表] 膀胱癌の増殖を抑制するHippo経路を標的とした低分子化合物の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白石祐介、前濱朝彦、西尾美希、鈴木聡
  • 学会等名: 第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
• [学会発表] トリプルネガティブ乳癌発症進展の鍵となる Hippo-TAZ 経路 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽山弘敏, 前濱朝彦, 西尾美希, 鈴木聡
  • 学会等名: 第五回徳島大学研究クラスター合同会議
• [学会発表] Hippo経路による扁平上皮癌の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、田代浩徳、中尾一和、鈴木聡
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Asymmetric distribution of cadherin-catenin complex drives cell intercalations in nectin-dependent mosaic cellular pattern formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kuno, Sayaka Katsunuma, Akira Suzuki, and Hideru Togashi.
  • 学会等名: 53rd Annual meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
• [学会発表] 核小体オルガネラゾーンにおけるストレス制御と癌の発症進展機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、大谷淳二、鈴木 聡
  • 学会等名: オルガネラゾーン領域会議
• [学会発表] Hippo経路分子MOB1による肥満の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口慶子、西尾美希、鈴木聡
  • 学会等名: 【先端モデル動物支援プラットフォーム】若手支援技術講習会
• [学会発表] YAPの多段階活性化による扁平上皮癌の発症・進展の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、鈴木聡
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] "Asymmetric distribution of cadherin-catenin complex drives cell intercalations in nectin-dependent mosaic cellular pattern formation" (2020)
  • 著者名/発表者名: 久野 舟平、勝沼 紗矢香、鈴木 聡、富樫 英
  • 学会等名: JSDB Online Trial Meeting 2020 (日本発生生物学会)
• [学会発表] YAPの多段階活性化による扁平上皮癌の発症・進展の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、鈴木聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] YAP1/TAZ阻害による抗腫瘍作用を示す天然物の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、中谷圭佑、大谷淳二、日笠弘基、前濱朝彦、鈴木聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん抑制遺伝子の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡、西尾美希、藤 庸子、大森博文、田代浩徳、前濱朝彦
  • 学会等名: 第１９回日本産婦人科がん分子標的研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Squamous cell carcinoma onset and progression driven by multistep YAP activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Hirofumi Omori, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] A natural product Alantolactone is a potent YAP1/TAZ inhibitor via ROS production (2020)
  • 著者名/発表者名: Junji Otani, Keisuke Nakatani, Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Hippo-YAP/TAZ経路による肥満の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口慶子、西尾美希、大谷淳二、前濱朝彦、鈴木聡
  • 学会等名: オルガネラゾーン若手の会
• [学会発表] Hippo-YAP1経路異常と扁平上皮癌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡
  • 学会等名: 2020年度東京医科歯科大学難治疾患共同研究拠点シンポジウム
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱 朝彦、西尾 美希、鈴木 聡
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社