| 研究課題/領域番号 |
20K21249
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分37:生体分子化学およびその関連分野
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
木村 康明 名古屋大学, 理学研究科, 講師 (80769977)
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| 研究分担者 |
村上 努 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 主任研究官 (50336385)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 共有結合医薬 / 核酸アナログ / ポリメラーゼ / 阻害剤 / リン酸プロドラッグ / 抗HIV薬 / プロドラッグ / 活性化 / リン酸化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、阻害対象の酵素によって活性化され反応性を獲得する新規の共有結合医薬の開発に取り組む。このメカニズムに基づくことで、標的外の酵素との共有結合形成を防げるため、高い標的選択性が期待できる。核酸モノマーの糖部位に求核的な官能基を導入した核酸アナログを開発し、それによるポリメラーゼの不可逆阻害を実現するとともに、そのメカニズムの実証を行い本分子設計戦略の有効性を実証する。
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| 研究成果の概要 |
新規の作用機序を有する逆転写酵素阻害剤のメカニズム解析と構造活性相関研究を行った。メカニズム解析では本阻害剤に特有の酵素反応に伴う活性種放出とそれに基づく阻害効果を検証した。また構造活性相関研究では、更なる高活性化に向けた分子設計指針を見出すとともに、新規化学構造をベースとした有効性に優れたリン酸プロドラッグの創出に成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
新規作用機序を有する核酸アナログ系ポリメラーゼ阻害剤の開発において、阻害機構の解明で得られた反応性の知見、および反応性活性種の構造と阻害活性の相関情報は、類似メカニズムを有する活性型共有結合性阻害剤の開発に有用な知見を与えるものである。また新規構造に基づくリン酸プロドラッグの創出についても、核酸アナログに留まらず幅広い応用展開の可能性を有し、リン酸基含有の医薬開発に有用な手法を提示したと考えられる。
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