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拡張型心筋症で変異が見られるスプライシング制御因子RBM20の機能の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K21385
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
研究機関琉球大学 (2021-2022)
東京医科歯科大学 (2020)

研究代表者

黒柳 秀人  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30323702)

研究期間 (年度) 2020-07-30 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワード拡張型心筋症 / mRNA前駆体 / 選択的スプライシング / ノックインマウス / 長リード次世代シーケンサー / RNA結合タンパク質
研究開始時の研究の概要

拡張型心筋症は心筋収縮不全と心室内腔の拡張を特徴とする難病である。本研究では、家族性拡張型心筋症患者で変異が報告されている2つの遺伝子TTNとRBM20について、スプライシング制御因子RBM20がサルコメアの分子バネタンパク質タイチンをコードするTTN遺伝子の心筋特異的選択的スプライシングを制御する分子機構と、RBM20の患者型アミノ酸置換変異の導入によりマウスに心筋症様の病態が発現する分子機構の解明を目的とする。液-液相分離が関与すると想定されるこの特殊なスプライシング制御の分子機構の解明に挑むことで、液-液相分離によるRNA制御の生理的・病理的重要性を生体レベルで実証する意義が期待される。

研究成果の概要

拡張型心筋症は、心筋収縮不全と心室内腔の拡張を特徴とする難病である。本研究では、DCM患者の約2%で見つかるRBM20遺伝子の変異が特定のアミノ酸に集中していることに着目し、これらの変異は単なる機能喪失型ではなく機能獲得変異であることをRbm20ノックアウトマウスと患者型変異を模したノックインマウスの作製により明らかにし、このノックインマウスが拡張型心筋症の有用な疾患モデル動物であることを論文として発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

DCMは、多くの原因遺伝子が報告されているものの、現時点では心移植以外の有効な治療法がない難病である。RBM20遺伝子が原因のDCMは若年期から発症して特に重症であることが知られている。しかし、Rbm20の機能喪失変異マウスでは病態が再現しないことから、病態発現機構は不明であった。本研究では、患者に見られる一アミノ酸置換変異を導入したことで病態を再現できることを明らかにし、このDCMモデル動物は、今後のDCMの病態発現機構の解明や治療法の開発などに幅広く利用できると期待される。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2022 2020 その他

すべて 国際共同研究 (7件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] Mayo Clinic(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] EMBL Heidelberg(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] EMBL Heidelberg(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] University of Amsterdam(オランダ)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Mayo Clinic/Harvard Medical School(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Mayo Clinic/University of Texas Southwestern/University of Wyoming(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] European Molecular Biology Laboratory(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] I536T variant of RBM20 affects splicing of cardiac structural proteins that are causative for developing dilated cardiomyopathy.2022

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T, Sano R, Miura A, Imasaka M, Naito Y, Nishiguchi M, Ihara K, Otani N, Kominato Y, Ohmuraya M, Karangi H, Nishio H.
    • 雑誌名

      J. Mol. Med.

      巻: 100 号: 12 ページ: 1741-1754

    • DOI

      10.1007/s00109-022-02262-8

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A missense mutation in the RSRSP stretch of Rbm20 causes dilated cardiomyopathy and atrial fibrillation in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Ihara K, Sasano T, Hiraoka Y, Togo-Ohno M, Soejima Y, Sawabe M, Tsuchiya M, Ogawa H, Furukawa T, Kuroyanagi H
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 17894-17894

    • DOI

      10.1038/s41598-020-74800-8

    • NAID

      120007031666

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dysregulated ribonucleoprotein granules promote cardiomyopathy in RBM20 gene-edited pigs2020

    • 著者名/発表者名
      Schneider Jay W.、Wanek Program Preclinical Pipeline、Oommen Saji、Qureshi Muhammad Y.、Goetsch Sean C.、Pease David R.、Sundsbak Rhianna S.、Guo Wei、Sun Mingming、Sun Han、Kuroyanagi Hidehitoほか
    • 雑誌名

      Nature Medicine

      巻: 26 号: 11 ページ: 1788-1800

    • DOI

      10.1038/s41591-020-1087-x

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] RBM20 as a Splicing Regulator2022

    • 著者名/発表者名
      KUROYANAGI Hidehito
    • 学会等名
      RBM20-DCM Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 遺伝学の百科事典2022

    • 著者名/発表者名
      日本遺伝学会
    • 総ページ数
      690
    • 出版者
      丸善出版
    • ISBN
      9784621306604
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 琉球大学大学院医学研究科生化学講座

    • URL

      https://biochem.med.u-ryukyu.ac.jp/research/detail/122

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 国立大学法人 琉球大学 大学院 医学研究科 生化学講座 研究内容

    • URL

      http://biochem.med.u-ryukyu.ac.jp/research/detail/122

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] プレス通知資料「変異型タンパク質の細胞質への蓄積が拡張型心筋症を重症化する」

    • URL

      https://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20201027-1.pdf

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-08-03   更新日: 2024-01-30  

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