| 研究課題/領域番号 |
20K21394
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
高田 穣 京都大学, 生命科学研究科, 特任教授 (30281728)
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| 研究分担者 |
牟 安峰 京都大学, 生命科学研究科, 特定助教 (20894455)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | DNA 損傷 / ホルムアルデヒド / エピゲネティック再構築 / iPS 細胞 / ADH5 / ALDH2 / Fanconi anemia / iPS cells / reprogramming / 脱メチル化 / ADD症候群 / ADD syndrome / エピゲノム再構成 / フォルムアルデヒド / ゲノム損傷 / iPS細胞 / リプログラミング / アルデヒド / エピジェネティックリプログラミング / 脱メチル化酵素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生体内の発生・分化・強力な転写活性化など、さまざまな場面で、細胞のゲノムにクロマチン修飾・高次クロマチン構造のドラスティックな変化が生じる（これをepigenetic reprogramming、エピゲノム再構築と定義）。本研究では、エピゲノム再構築に伴うヒストン脱メチル化反応によるホルムアルデヒド（HCHO）産生がゲノムを損傷すること、そして、HCHOを分解する酵素群であるADH5/ALDH2による解毒作用がエピゲノム再構築を支える必須メカニズムであることを、①iPS細胞初期化、②細胞株における低酸素下からの再酸素化、の２つの実験系において検証する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、ホルムアルデヒドを分解する酵素群であるADH5/ALDH2が、エピゲノム再構築を支える必須メカニズムであることを検証することを試みた。我々が発見した新規遺伝病であるAldehyde Degradation Deficiency Syndrome (ADDS)患者由来のADH5/ALDH2酵素欠損線維芽細胞においてADH5を誘導性に発現させたところ、明瞭にiPS細胞へのリプログラミング効率を増大させた。しかし、ホルムアルデヒドの除去剤であるDimedone、ALDH2アゴニスト薬剤などの添加効果は少なく、ADH5の作用がホルムアルデヒド分解を解するものかどうか、さらに検討を要する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ホルムアルデヒド分解酵素ADH5やALDH2は、小児の重篤な遺伝病で骨髄不全症候群であるファンコニ貧血、さらに新規に見いだした類似の臨床所見を呈するADD症候群の、病態の根幹にあり、その疾患病態の解明と、新規治療法の開発に重要である。さらに、iPS細胞のりプログラミング効率化に役立つ可能性を秘めており、同細胞の臨床応用にも貢献できる可能性がある。
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