波動性細胞収縮力と細胞間コミュニケーションの統合的理解

• 研究課題/領域番号: 20K21411
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤田 恭之 京都大学, 医学研究科, 教授 (50580974)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 細胞競合 / 収縮力 / 牽引力顕微鏡 / カルシウムスパーク / TRPC1 / 細胞内カルシウム / 細胞間コミュニケーション

研究開始時の研究の概要

物理学と生物学の融合については、世界的に様々な試みがなされてきた。例えば、メカノバイオロジーでは力学を、神経生理学では電気物理学を生物学に取り込むことによって新たな研究分野を創出してきた。一方、波動物理学と生物学の融合については、未開拓のまま残されている。本研究は、新たに見出された波動様収縮力と細胞間コミュニケーションの関わりをターゲットとしている。「波動が細胞間のコミュニケーションにも関わっているのではないか」というアイデアは世界的にも例を見ない斬新性、新規性の高いものあり、『波動生物学』という新たな研究分野の創出につながりえる、挑戦的研究にふさわしい研究構想になっている。

研究成果の概要

細胞層中に、性質の異なる変異細胞が出現した時、周りの正常細胞と異常な細胞との間で互いに生存を争う「細胞競合」という現象が起きる。しかし、細胞競合を制御する分子メカニズム、特に物理的プロセスの関与については、ほとんど明らかでなかった。
本研究では、変異細胞に隣接する正常細胞で一過性の細胞内カルシウムの増大が観察された。我々はこの現象をカルシウムスパークと命名した。さらに様々な物理的パラメーターを解析することによって、変異細胞に隣接する正常細胞には圧縮力がかかり、形質膜における聴力が増加することによって、メカノセンシティブカルシウムチャンネルを介したカルシウムスパークが発生することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、変異細胞に隣接した正常細胞では、様々な物理的、化学的な変化が生じ、その結果、変異細胞の上皮細胞層からの排除を促進していることが明らかになった。これまで、細胞競合における細胞の物理的な変化については、ほとんど報告がなく、細胞競合研究分野に新たな見地を与える研究成果であると高く評価できる。また、これらのデータは、これまでブラックボックスであったがんの超初期段階で起こるプロセスの一端を明らかにするものであり、今後のがんの予防的治療薬の開発にもつながり得る研究成果であると言えよう。

研究成果

• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 Pathway Plays a Vital Role in the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, ,Sekai M, Ohba K, Ito S, Sako H, Maruyama T, Kakeno M , Kuromiya K, Kamasaki T, Kohashi K, Ishikawa S, Sato N, Asano S, Suzuki H, Tanimura N, Mukai Y, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S Natsuga K, Soga T. Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Ito T, Matsuura K, Tsunoda M,et.al..
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 31 号: 14 ページ: 3086-3097
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.04.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sequential oncogenic mutations influence cell competition (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohashi Koki、Mori Yusuke、Narumi Rika、Kozawa Kei、Kamasaki Tomoko、Ishikawa Susumu、Kajita Mihoko、Kobayashi Rei、Tamori Yoichiro、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 31 号: 18 ページ: 3984-3995
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.06.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell competition-induced apical elimination of transformed cells, EDAC, orchestrates the cellular homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kon Shunsuke、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 476 ページ: 112-116
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2021.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FBP17-mediated finger-like membrane protrusions in cell competition between normal and RasV12-transformed cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamasaki Tomoko、Miyazaki Yumi、Ishikawa Susumu、Hoshiba Kazuya、Kuromiya Keisuke、Tanimura Nobuyuki、Mori Yusuke、Tsutsumi Motosuke、Nemoto Tomomi、Uehara Ryota、Suetsugu Shiro、Itoh Toshiki、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 9 ページ: 102994-102994
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic membrane tension constrains cancer cell dissemination by counteracting BAR protein assembly (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsujita Kazuya、Satow Reiko、Asada Shinobu、Nakamura Yoshikazu、Arnes Luis、Sako Keisuke、Fujita Yasuyuki、Fukami Kiyoko、Itoh Toshiki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 5930-5930
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26156-4
  • NAID: 120007165701
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FGF21 Induced by the ASK1-p38 Pathway Promotes Mechanical Cell Competition by Attracting Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Motoyuki、Kawarazaki Yosuke、Fujita Yasuyuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 31 号: 5 ページ: 1048-1057
  • DOI: 10.1016/j.cub.2020.11.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A common SNP risk variant MT1-MMP causative for Dupuytren's disease has a specific defect in collagenolytic activity (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoh Yoshifumi、Ng Michael、Wiberg Akira、Inoue Katsuaki、Hirata Narumi、Paiva Katiucia Batista Silva、Ito Noriko、Dzobo Kim、Sato Nanami、Gifford Valentina、Fujita Yasuyuki、Inada Masaki、Furniss Dominic
  • 雑誌名: Matrix Biology 巻: 97 ページ: 20-39
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2021.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-cell-autonomous migration of RasV12-transformed cells towards the basal side of surrounding normal cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Jebri Imen、Tsujita Kazuya、Fujita Yasuyuki、Itoh Toshiki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 543 ページ: 15-22
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.031
  • NAID: 120006996928
  • 査読あり
• [雑誌論文] PTEN is required for the migration and invasion of Ras‐transformed MDCK cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yan Lu、Tsujita Kazuya、Fujita Yasuyuki、Itoh Toshiki
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: - 号: 9 ページ: 1303-1312
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14053
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZAK Inhibitor PLX4720 Promotes Extrusion of Transformed Cells via Cell Competition (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Takeshi、Sasaki Ayana、Iijima Sayuri、Ayukawa Shiyu、Goda Nobuhito、Tazuru Keisuke、Hashimoto Norikazu、Hayashi Takashi、Kozawa Kei、Sato Nanami、Ishikawa Susumu、Morita Tomoko、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 7 ページ: 101327-101327
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101327
  • NAID: 120006979756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RasV12 Expression in Microglia Initiates Retinal Inflammation and Induces Photoreceptor Degeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Moriuchi Yuta、Iwagawa Toshiro、Tsuhako Asano、Koso Hideto、Fujita Yasuyuki、Watanabe Sumiko
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 61 号: 13 ページ: 34-34
  • DOI: 10.1167/iovs.61.13.34
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞競合の普遍的制御分子の同定とその動作機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 学術変革領域(A) [競合的コミュニケーションから迫る 多細胞生命システムの自律性] 第1回 領域班会議
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 2021年度生理研研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がんの発生から進展における細胞競合 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類上皮の癌化における細胞競合 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 正常細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第45回日本医用マススペクトル学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞競合で考える放射線発がん (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第63回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞競合による生体制御とがん(Cell competition in development and cancer) (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第43回分子生物学会年会哺乳類上皮の癌化における細胞競合
  • 招待講演