マイクロエクソン選択調節プログラムの獲得が人類の脳機能の高度化をもたらしたのか？

• 研究課題/領域番号: 20K21444
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分45:個体レベルから集団レベルの生物学と人類学およびその関連分野
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
• 研究分担者: 田端 俊英 富山大学, 学術研究部工学系, 教授 (80303270)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2020年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 脳神経回路 / 高次脳機能 / マイクロエクソン / 選択的スプライシング / シナプス形成 / スプライシング / 神経回路網形成 / ヒト高次脳機能 / iPS細胞由来神経細胞

研究開始時の研究の概要

哺乳類の神経細胞において選択的に利用される3～27ヌクレオチドの極めて短いマイクロエクソンのスプライシング調節の異常がヒト特有の高次脳機能の発達を障害することが示唆されている。本研究ではシナプス形成調節遺伝子のマイクロエクソン選択調節プログラムを実際にヒトおよびマウスのiPS細胞から誘導した神経細胞を用いて比較することによって、その違いを抽出する。更にヒト型スプライシング調節プログラムを有するマウスを作製して、神経回路構築および高次脳機能に与える影響を観察することによって、ヒトの脳神経系に特徴的なマイクロエクソン選択調節機構の獲得が人類の脳機能の高度化をもたらした可能性を検証する。

研究成果の概要

ヒトが高度な社会性などの固有の脳機能を獲得した機序として、神経回路構築を担うマイクロエクソン（ME: 3～27ntのエクソン）のスプライシング機構に注目した。シナプス誘導因子PTPRDの持つ3つのMEの選択的スプライシングは、シナプスの標的選別とシナプスの性質決定を担う。ヒトiPS細胞由来神経細胞とマウス神経細胞の間でこれらのME選択パターンを比較したところ、特定のMEの選択比率がヒト神経細胞で低いことがわかった。また、両者のME選択は神経活動によっても調節を受けたが、そのパターンの変化は互いに異なっていたことから、ヒトとマウスの間で神経活動依存的な神経回路構築機構が異なる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では脳神経回路構築において重要な役割を担うシナプスオーガナイザー遺伝子のマイクロエクソンの選択プログラムがマウスとヒトで異なることを明らかにした。本成果はヒトとマウスの間の脳神経回路構築の基本原理が異なることを示したものであり、ヒトの脳進化を紐解く重要な知見として学術的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yaku K, Palikhe S, Izumi H, Yoshida T, Hikosaka K, Hayat F, Karim M, Iqbal T, Nitta Y, Sato A, Migaud ME, Ishihara K, Mori H, Nakagawa T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6767-6767
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27080-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of type IIa receptor protein tyrosine phosphatases as synaptic organizers (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuya Fukai, Tomoyuki Yoshida
  • 雑誌名: FEBS Journal 巻: - 号: 24 ページ: 6913-6926
  • DOI: 10.1111/febs.15666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Yoshida Tomoyuki、Kawabata Takeshi、Imai Ayako、Mori Hisashi、Kimura Hiroki、Inada Toshiya、Okahisa Yuko、Egawa Jun、Usami Masahide、Kushima Itaru、Morikawa Mako、Okada Takashi、Ikeda Masashi、Branko Aleksic、Mori Daisuke、Someya Toshiyuki、Iwata Nakao、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Journal of Neurodevelopmental Disorders 巻: 12 号: 1 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1186/s11689-020-09325-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of internalization of NMDA-type GluRs with antibodies to GluN1 and GluN2B (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukitoshi Takahashi, Shigeko Nishimura, Emiko Takao, Risa Kasai, Kaoru Enokida, Kuniko Ida, Masataka Fukuoka, Takayoshi Koike, Hiroo Omatsu, Tokito Yamaguchi, Shiho Takano, Tomoyuki Yoshida, Hisashi Mori
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 349 ページ: 577427-577427
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ptprd遺伝子マイクロエクソンの取捨選択調節が作り出す脳神経回路の設計図 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 電気刺激を用いたヒトiPS 細胞由来ニューロンによる神経回路形成の促進法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北嶋悠希, 今井彩子, 吉田知之, 森寿, 田端俊英
  • 学会等名: 第39回日本生化学会北陸支部大会
• [学会発表] シナプスオーガナイザーPtpd遺伝子の微小エクソン選択パターンの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川瀬 修平, 今井彩子, 北嶋悠希, 赤羽絢夏, 田端俊英, 森寿, 吉田知之
  • 学会等名: 第39回日本生化学会北陸支部大会
• [学会発表] シナプス形成を指標としたグルホシネート曝露による中枢神経系への影響評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 和泉宏謙, 出村舞奈, 今井彩子, 吉田知之, 小川良平, 森寿
  • 学会等名: 第55回日本実験動物技術者協会総会
• [学会発表] Effect of the herbicide glufosinate-ammonium exposure on neural synapse formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Hironori，Maina Demura，Ayako Imai, Tomoyuki Yoshida, Ryohei Ogawa, Hisashi Mori
  • 学会等名: 第4回医薬品毒性機序研究会
• [学会発表] マイクロエクソンの取捨選択調節が作り出す脳神経回路の設計図 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田 知之
  • 学会等名: 第7回先進イメージング医学研究会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] グルホシネートばく露に伴う中枢神経系への影響評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和泉 宏謙, 出村 舞奈, 今井 彩子, 吉田 知之, 小川 良平, 森 寿
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 微小電極とニューロンの分子特異的な接合にむけて (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 三英, Hamid Sm. Ahasanul, 今康 身依子, 吉田 知之, 筒井 秀和
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtpd遺伝子の微小エクソン選択調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第38回大会
• [学会発表] Structural basis of selective interaction between Iia RPTP and Liprin (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Yamagata, Tomoyuki Yoshida, Shuya Fukai
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Microexon splicing of Ptprd gene controls locomotor activity and social behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayako Tabata-Imai, Mizuki Sendo, Hironori Izumi, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtprd遺伝子微小エクソンの選択的スプライシング調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 第67回中部日本生理学会
• [学会発表] D-serineは脊索動物ホヤの変態時に表皮細胞からの細胞外基質の分泌を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: Krasovec Gabriel, 保住 暁子, 吉田 知之, 濱田 麻友子, 白石 慧, 佐竹 炎, 堀江 健生, 森 寿, 笹倉 靖徳
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [図書] シナプス接着タンパク質NLGN3を介した社会性の発達を調節する分子機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: バイオサイエンスとインダストリー
• [備考] 富山大学学術研究部医学系 分子神経科学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html
• [備考] 富山大学大学院生命融合科学教育部ホームページ
  • URL: https://www.ils.u-toyama.ac.jp
• [備考] 富山大学医学部分子神経科学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html