CaMKIIによる液－液相分離を介したシナプス可塑性の調節機構

• 研究課題/領域番号: 20K21462
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分46:神経科学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 林 康紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (90466037)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: CaMKII / シナプス可塑性 / 液-液相分離 / AMPA型グルタミン酸受容体 / NMDA型グルタミン酸受容体 / 興奮性シナプス / PSD-95 / 液－液相分離 / シナプス後膜肥厚 / Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質キナーゼ

研究開始時の研究の概要

CaMKIIのCa2+依存性液-液相分離がシナプス可塑性の根源たるメカニズムを担っているのではないかという発想に至った。そこで、本研究ではCaMKIIがCa2+により活性化されると他の蛋白質とLLPSを起こすことで、シナプス活動依存的なシナプス局所への蛋白質の移行と濃縮を起こすという新たな仮説を立てた。この実証のため、本研究を遂行していく。

研究成果の概要

記憶とは一時的な情報を脳内に保存する脳機能ですが、脳内の分子が何らかの変化をすると考えられています。しかしそれがどのような変化かはわかっていませんし、体内の分子は常に別の分子と入れ替わっているため、記憶を一生涯保つこともできるのは不思議でした。我々は、学習時の刺激により脳内のタンパク質が集合体を形成することを明らかにしました。脳細胞の中は水で満たされていますが、この集合体はあたかも水に浮かぶ油のように細胞内の水から自発的に分離し集合していました。こうして分子たち自身が自分の居場所を記憶することで分子の入れ替わりを可能にし、私たちは記憶を一生涯保つことができるのです。

研究成果の学術的意義や社会的意義

私たち人類は知識や技術を記憶することで文明を築き、大切な人の顔や出来事を記憶することで日常を過ごしています。この新発見の機構を応用することで、アルツハイマー病などの治療ができるのではないかと期待しています。記憶は人間を人間たらしめる最も重要な能力ですが、わかっていることは多くありません。加齢・病気・事故により記憶を失ってしまうことは、肉体の損傷と同じかあるいはもっと大きな悲しみを伴います。また、過去の悲しい記憶に囚われて前向きに生きられなくなることもあります。私たちは記憶形成の分子機構の研究を通じて、人間がより人間らしく生活できる世界を実現したいと願っています。

研究成果

• [国際共同研究] IINS(フランス)
• [国際共同研究] HKUST(中国)
• [国際共同研究] 香港科学技術大学(中国)
• [国際共同研究] ボルドー大学(フランス)
• [雑誌論文] CaMKIIの新しいシナプス可塑性機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 康紀、細川 智永、劉 品吾、實吉 岳郎
  • 雑誌名: 生化学 巻: 93 号: 2 ページ: 191-202
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2021.930191
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2021-04-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] CaMKII activation persistently segregates postsynaptic proteins via liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Tomohisa、Liu Pin-Wu、Cai Qixu、Ferreira Joana S.、Levet Florian、Butler Corey、Sibarita Jean-Baptiste、Choquet Daniel、Groc Laurent、Hosy Eric、Zhang Mingjie、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: not yet 号: 6 ページ: 777-785
  • DOI: 10.1038/s41593-021-00843-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liquid-Liquid Phase Separation in Physiology and Pathophysiology of the Nervous System (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yasunori、Ford Lenzie K.、Fioriti Luana、McGurk Leeanne、Zhang Mingjie
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 41 号: 5 ページ: 834-844
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1656-20.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of synaptic nanodomain by liquid?liquid phase separation: A novel mechanism of synaptic plasticity (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Pin-Wu、Hosokawa Tomohisa、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Current Opinion in Neurobiology 巻: 69 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.conb.2021.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CaMKII activation persistently segregates postsynaptic pro- teins via liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa, T., Liu, P.-W., Cai, Q., Ferreira, J.S., Levet, F., Butler, C., Sibarita, J.B., Choquet, D., Groc, L., Hosy, E., et al.
  • 雑誌名: Nat. Neurosci., in press. 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CaMKII の新しいシナプス可塑性機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 康紀，細川 智永，劉 品吾，實吉 岳郎
  • 雑誌名: 生化学 巻: 93
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 記憶形成は水と油の関係から ―脳内での新しいタンパク質集積機構―
  • URL: http://glutamate.med.kyoto-u.ac.jp/j/
• [備考] An oil-water relationship explains memory
  • URL: http://glutamate.med.kyoto-u.ac.jp/e/index.php/An_oil-water_relationship_explains_memory_formation_-_A_new_protein_segregation_mechanism_in_the_brain
• [備考]
  • URL: http://glutamate.med.kyoto-u.ac.jp/j/index.php/%E3%83%8B%E3%83%A5%E3%83%BC%E3%82%B9