社会行動制御に関わる神経細胞の単一細胞レベルの解析及びその活動操作の基盤技術開発

• 研究課題/領域番号: 20K21464
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分46:神経科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京農業大学
• 研究代表者: 中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / 社会行動 / 疾患モデルマウス / 単一細胞解析 / 神経回路操作

研究開始時の研究の概要

自閉症は、社会的関係等に障害が認められる頻度が高い神経発達障害の1つである。病態の分子メカニズムはほとんど不明であり、多数の患者を説明できる明確な分子病因は同定されていない。本研究では、野生型マウスおよび申請者が独自に開発した「妥当性の高い」ヒト型自閉症モデルマウス群を用いて、単一細胞レベルの解析を実施し、社会行動の制御に関わる神経細胞の機能解析、および社会行動を制御する神経回路の同定および同定した回路の操作の基盤技術を開発する。

研究成果の概要

自閉スペクトラム症の病態の分子メカニズムは不明な点が多く残されており、多数の患者を説明できる明確な分子病因は同定されていない。本研究では、社会行動の制御に関わる神経細胞の機能解析、および社会行動を制御する神経回路の同定を目的としている。研究期間中に以下のことを明らかにした。①自閉スペクトラム症モデルマウスであるPOGZ点変異マウスの社会行動異常がオキシトシンにより回復することを明らかにした。②POGZがオキシトシン受容体遺伝子のプロモーター領域に結合し、その発現を制御していることを明らかにした。③社会活動により活性化したマウス前帯状皮質神経細胞の活動が社会性制御に重要であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自閉スペクトラム症は社会的関係等に障害が認められる頻度が高い神経発達障害の1つであり、その解決が求められているが、病態の分子メカニズムはほとんど不明であり、多数の患者を説明できる明確な分子病因は同定されていない。本研究により、自閉スペクトラム症の中核症状である社会的関係の障害の分子病態の一端を単一細胞レベルで明らかにすることができた。本研究の成果は、自閉スペクトラム症の治療を可能にする戦略の構築に資するものであり、社会的急務の中枢疾患の解決を加速する点で学術的・社会的意義が大きいものである。

研究成果

• [雑誌論文] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a mouse model of 3q29 deletion syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Tomoya、Baba Masayuki、Yokoyama Kazumasa、Kitagawa Kohei、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00915-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autism-associated ANK2 regulates embryonic neurodevelopment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawano Shotaro、Baba Masayuki、Fukushima Hotaka、Miura Daiki、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 605 ページ: 45-50
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling schizophrenia with iPS cell technology and disease mouse models (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 175 ページ: 46-52
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kana、Kuriu Toshihiko、Takuma Kazuhiro、Ono Fumihito、Matsumoto Naomichi、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 548-548
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intranasal oxytocin administration ameliorates social behavioral deficits in a POGZWT/Q1038R mouse model of autism spectrum disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Kohei、Matsumura Kensuke、Baba Masayuki、Kondo Momoka、Takemoto Tomoya、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00769-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase regulates light-induced phase advance of the central circadian rhythm in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi, C., Shintani, N., Hayata-Takano, A., Hatanaka, M., Kuromi, A., Nakamura, R., Yamano, Y., Shintani, Y., Nagai, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Okuno, Y., Urade, Y., Hirai, H., Nagata, K., Nakamura, M., Narumiya, S., Nakazawa, T., Kasai, A., Ago, Y., Takuma, K., Baba, A., and Hashimoto, H.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 557-557
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01281-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Shuto、Kawanai Takuya、Yamauchi Ryosuke、Chen Lu、Miyaoka Tatsunori、Yamada Mei、Asano Satoshi、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Yano Koji、Horiguchi Naotaka、Nakagawa Shinsaku、Takuma Kazuhiro、Waschek James A.、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 14 ページ: 521-532
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 胎生期の脳発達における自閉スペクトラム症関連遺伝子産物ANK2の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河野 翔太郎、馬場 優志、福島 穂高、三浦 大樹、橋本 均、中澤 敬信
  • 学会等名: 日本薬学会第１４２回年会
• [学会発表] 環境エンリッチメントがマウス脳機能に与える影響及びその分子メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 秋本 祐弥、奥山 灯、福島 穂高、三浦 大樹、中澤 敬信
  • 学会等名: 日本薬学会第１４２回年会
• [学会発表] 自閉スペクトラム症関連遺伝子産物ANK2の脳発達における機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野 翔太郎, 馬場 優志, 橋本 均, 中澤 敬信
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] "POSTSYNAPTIC STRUCTURE FORMATION OF HUMAN IPS CELL-DERIVED NEURONS TAKES LONGER THAN PRESYNAPTIC FORMATION DURING NEURAL DIFFERENTIATION IN VITRO" (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Togo, Hayato Fukusumi, Tomoko Shofuda, Hiroshi Ohnishi, Hiroyuki Yamazaki, Mariko K. Hayashi, Nana Kawasaki, Nobuyuki Takei, Takanobu Nakazawa, Yumiko Saito, Kousuke Baba, Hitoshi Hashimoto, Yuko Sekino, Tomoaki Shirao, Hideki Mochizuki, Yonehiro Kanemura
  • 学会等名: International sympoium Tokyo 2021, ISSCR
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of VIPR2 in neurons causes defects in dendritic growth and cognitive impairment (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Daichi Koan, Satoshi Asano, Kenji Ishimoto, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP 2021
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信
  • 学会等名: 第117回 日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患のトランスレーショナル研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会 BPNP
  • 招待講演
• [学会発表] オキシトシンの鼻腔内投与はPOGZ-Q1038R点変異マウスの社会性行動異常を改善する (2021)
  • 著者名/発表者名: 北川 航平，松村 憲佑，馬場 優志，近藤 百香，竹本 智哉，永安 一樹，吾郷 由希夫，笠井 淳司，田熊一敞，橋本 均，中澤 敬信
  • 学会等名: 第94回 日本薬理学会年会
• [学会発表] ヒトiPS細胞技術を用いた精神疾患および発達障害モデルの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信
  • 学会等名: 第94回 日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患iPS細胞を用いた精神疾患の分子病態研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信
  • 学会等名: NPBPPP2020 合同大会
  • 招待講演