| 研究課題/領域番号 |
20K21470
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
岩崎 憲治 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 教授 (20342751)
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| 研究分担者 |
竹中 聡 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 整形外科部長 (00588379)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
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| キーワード | 滑膜肉腫 / クライオ電子顕微鏡 / SBDD / 天然変性タンパク質 / 染色体転座 / SS18-SSX / ヌクレオソーム / 構造解析 / 創薬 / 軟部腫瘍 / 構造生物学 / エピジェネティクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
滑膜肉腫（SS)は，治療終了後も長期にわたって局所再発・遠隔転移の検査が必要な予後の悪い悪性軟部肉腫である．SSは染色体相互転座の結果生じる融合遺伝子の翻訳産物SS18-SSXが原因で発症することが強く示唆されており，その機能および原子構造解明を行うことは，創薬の基盤となる重要な知見を手に入れることになる．また，融合遺伝子だけでなく，それを構成する遺伝子の野生型の解析は，サブタイプ（SS18-SSX1とSS18-SSX2）別の発症機構解明につながる．これらを踏まえて，SS18-SSX融合タンパク質およびそれらを構成している野生型のSS18,SSX1,SSX2の構造および機能解析を行う
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| 研究成果の概要 |
研究計画で期待される成果よりはるかに大きな成果が得られた。全長SS18-SSX1、SSX1と2に関する各種フラグメントに発現および精製プロトコールの確立に成功した。大部分が天然変性タンパク質であることがCD測定などにより判明したため、X線結晶構造解析ではなく、クライオ電顕単粒子解析、溶液NMR、高速AFM、EMSA等の生化学実験を駆使して解析を行った。その結果、SSX1のC末端領域とヌクレオソームとの複合体としてその構造を解明することに成功した（学術論文投稿準備中）。さらにAMED事業の支援によりインシリコ化合物スクリーニングを行うことができ、本課題を完遂することができた
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
滑膜肉腫はいわゆる希少がんである。がんといえば、上皮細胞由来の癌腫、造血器悪性腫瘍が取り上げられることが多く、日本における悪性腫瘍全体の1％ともいわれる肉腫の研究を念頭においた文章をみかけることは少ない。このような疾患こそアカデミアで行うべきである。今回、希少がんというだけでなく、天然変性タンパク質というSBDDとしてのアプローチの難しい原因タンパク質に対して、その端緒につくことに成功したことは非常に大きい。萌芽としての意義を100％果たし、この薬開発の可能性を見いだせた成果は大きい
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