| 研究課題/領域番号 |
20K21473
|
|---|
| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
幸福 裕 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80737940)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2023-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
|
|---|
| キーワード | 核磁気共鳴法 / 膜タンパク質 / 安定同位体標識 / シグナル伝達 / 薬学 / 生物物理 / 蛋白質 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
膜タンパク質は創薬標的の約半数を占めることから、細胞において膜タンパク質が実際に機能する状態を解析対象とし、その動的構造を描写することは重要である。本研究では、タンパク質の動的構造をとらえる核磁気共鳴（NMR）法を用いて、多様な創薬標的膜タンパク質の機能解明を目指す。そのために、解析におけるボトルネックとなっている膜タンパク質の安定同位体標識の方法を新規に開発する。従来の創薬開発では、標的に高い親和性で結合する化合物を創製する戦略が主流であったが、本研究は、望ましい活性を有する化合物を設計するという、新規創薬戦略につながる。
|
| 研究成果の概要 |
膜タンパク質の動作機構の解明には、核磁気共鳴（NMR）法による動的構造の解析が有効である。しかしながら、多くの膜タンパク質の発現に必須な哺乳細胞発現系での安定同位体標識がボトルネックとなり、これまで膜タンパク質のNMR解析は進んでいなかった。本研究では、哺乳細胞発現系において、メチオニンメチル基を選択的に13C標識し、その周囲のアミノ酸残基を70%以上の高効率で重水素標識する方法を新規に開発した。これにより、膜タンパク質の高感度NMR解析による、動作機構の解明が可能な基盤が確立できた。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本手法を、様々な創薬標的膜タンパク質に適用することで、NMR法を用いた動的構造解析が飛躍的に進展し、膜タンパク質の動作する様を精緻に描写することが可能になる。従来の創薬研究では、静的な高分解能構造にもとづき、標的タンパク質に高い親和性で結合する化合物の創製が主流であった。一方、NMR法を用いた動的構造解析が進展すれば、動的構造にもとづき、望ましい活性を有する化合物を戦略的に設計するなど、新たな創薬戦略が期待できる。
|
