健康長寿の向上を企図したバイオミメティクDDSの創製とサルコペニア治療への応用

• 研究課題/領域番号: 20K21485
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分47:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丸山 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (90423657)
• 研究分担者: 渡邊 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70398220) ; 前田 仁志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (80791483)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2020年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: サルコペニア / 健康寿命 / ミオスタチン / アルブミン / ドラッグデリバリーシステム / バイオミメティック / 筋萎縮因子 / アルブミン融合技術 / チオレドキシン / グレリン / sActRIIB / バイオミメティクDDS

研究開始時の研究の概要

健康長寿社会を実現するためには健康寿命の延伸が必須であり、そのためには“サルコペニア”対策が鍵を握る。本研究では、筋萎縮阻害因子のバイオミメティックな薬物送達システム(DDS）を開発し、4種類の筋萎縮モデル動物を用いて有用性を評価する。筋萎縮阻害因子としては、チオレドキシン、グレリン、sActRⅡB(筋萎縮因子ミオスタチン阻害剤）の3種類を選択するとともに、血中滞溜性に富み、筋組織への移行性も高い一酸化窒素付加ヒト血清アルブミンダイマーをDDS担体として用いる。本ハイブリッド融合体はバイオミメティックDDSとして、優れた筋萎縮抑制・筋力維持作用を発揮することが期待される。

研究成果の概要

HSAダイマー-筋萎縮阻害 因子融合体のpDNAを作製し、酵母で培養後、各種クロマト法により精製した。その後、イソアミル亜硝酸によりS-ニトロソ化体を調製した。融合体のマウスにおける体内動態を検証したところ、筋萎縮阻害因子単独時に比べて、血中滞留性が大幅に延長し、標的組織である筋肉への分布が顕著に亢進していた。融合体の薬理効果を病態モデル動物で評価したところ、対照群に比べて、体重及び骨格筋重量の減少が有意に抑制されており、筋力や筋持久力が回復していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は廃用症候群の予防など他の疾患治療へも応用可能である。例えば、癌に代表される消耗性疾患の場合、カヘキシアと呼ばれる骨格筋萎縮を呈し、 QOLの低下はもとより予後を悪化させる。カヘキシアは高頻度でサルコペニアを合併するため、本融合体の開発はカヘキシア対策にも有望である。加えて、宇宙空間では、重力の低下に伴い、筋委縮や筋力低下が生じやすくなり、5～11日間の滞在で約20%程度の筋肉が減少する。そのため、近い将来に実現する宇宙時代では、この筋肉萎縮・筋力消失への対策も切望されているが、サルコペニア治療薬の開発はこれら宇宙科学への貢献も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Uremic Toxins on the Binding of Aripiprazole to Human Serum Albumin (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Nishi, Keiki Sakurama, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Keishi Yamasaki, Masaki Otagiri
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 3 ページ: 437-441
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00929
  • NAID: 130007993459
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cysteinylated albumin as a potential biomarker for the progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Imafuku T, Watanabe H, Oniki K, Yoshida A, Kato H, Nakano T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Sakamoto Y, Kondo N, Morita A, Saruwatari J, Tanaka M, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Otagiri M, Fitzgerald ML, Jinnouchi H, Maruyama T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 26 号: 6 ページ: e115-e117
  • DOI: 10.2337/dc20-3003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An acute phase protein alfa1-acid glycoprotein mitigates AKI and its progression to CKD through its anti-inflammatory action (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe*,#, Rui Fujimura*, Yuto Hiramoto*, Ryota Murata, Kento Nishida, Jing Bi, Tadashi Imafuku, Hisakazu Komori, Hitoshi Maeda, Ayumi Mukunoki, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12;11(1) 号: 1 ページ: 7953-7953
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87217-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction-responsive and multi-drug deliverable albumin nanoparticles: an antitumor drug to Abraxane_ against human pancreatic tumor-bearing mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoki Hirakawa, Yu Ishima, Ryo Kinoshita, Ryuto Nakano, Victor Tuan Giam Chuang, Hidenori Ando, Taro Shimizu, Keiichiro Okuhira, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Tatsuhiro Ishida
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 268 号: 5 ページ: 4302-4309
  • DOI: 10.1021/acsabm.1c00110
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduction-responsive and multi-drug deliverable albumin nanoparticles: an antitumor drug to Abraxane_ against human pancreatic tumor-bearing mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoki Hirakawa, Yu Ishima, Ryo Kinoshita, Ryuto Nakano, Victor Tuan Giam Chuang, Hidenori Ando, Taro Shimizu, Keiichiro Okuhira, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Tatsuhiro Ishida
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 4,5 ページ: 4302-4309
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Cinacalcet on the Redox Status of Albumin in Secondary Hyperparathyroidism Patients Receiving Hemodialysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafuku Tadashi、Tanaka Motoko、Tokunaga Koki、Miyamura Shigeyuki、Kato Hiromasa、Tanaka Shoma、Nakano Takehiro、Hirata Kenshiro、Kadowaki Daisuke、Maeda Hitoshi、Matsushita Kazutaka、Otagiri Masaki、Komaba Hirotaka、Fukagawa Masafumi、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 10 ページ: 1583-1590
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00472
  • NAID: 130007920876
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug Delivery System for Refractory Cancer Therapy <i>via</i> an Endogenous Albumin Transport System (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishima Yu、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 68 号: 7 ページ: 583-588
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00026
  • NAID: 130007867325
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2020-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of surface-deacetylated chitin nanofibers on non-alcoholic steatohepatitis model rats and their gut microbiota (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto Miwa、Iohara Daisuke、Michihara Akihiro、Ifuku Shinsuke、Azuma Kazuo、Kadowaki Daisuke、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Hirayama Fumitoshi、Anraku Makoto
  • 雑誌名: International Journal of Biological Macromolecules 巻: 164 ページ: 659-666
  • DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic and sustained thioredoxin analogue prevents acute kidney injury and its-associated distant organ damage in renal ischemia reperfusion injury mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kento Nishida*, Hiroshi Watanabe*,#, Masako Miyahisa, Yuto Hiramoto, Hiroto Nosaki, Rui Fujimura, Hitoshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 26;10(1): 号: 1 ページ: 20635-20635
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75025-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Late-Stage Protective Effect of Mito-TEMPO against Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity in Mouse and Three-Dimensional Cell Culture Models (2020)
  • 著者名/発表者名: Abdullah-Al-Shoeb Mohammad、Sasaki Kenta、Kikutani Saori、Namba Nanami、Ueno Keiichi、Kondo Yuki、Maeda Hitoshi、Maruyama Toru、Irie Tetsumi、Ishitsuka Yoichi
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 9 号: 10 ページ: 965-965
  • DOI: 10.3390/antiox9100965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of the Interaction of Daptomycin With Site II on Human Serum Albumin (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Keishi、Sakurama Keiki、Nishi Koji、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru、Seo Hakaru、Otagiri Masaki、Taguchi Kazuaki
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 109 号: 9 ページ: 2919-2924
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2020.06.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate contributes to adipose tissue inflammation through the activation of NADPH oxidase (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoma Tanaka*, Hiroshi Watanabe*,#, Takehiro Nakano, Tadashi Imafuku, Hiromasa Kato, Kai Tokumaru, Nanaka Arimura, Yuki Enoki, Hitoshi Maeda, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Toxins (Basel) 巻: 5;12(8): 号: 8 ページ: 502-502
  • DOI: 10.3390/toxins12080502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a long acting FGF21 analogue-albumin fusion protein and its anti-diabetic effects (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe*,#, Masako Miyahisa*, Mayuko Chikamatsu*, Kento Nishida, Yuki Minayoshi, Mei Takano, Shota Ichimizu, Yoshihiro Kobashigawa, Hiroshi Morioka, Hitoshi Maeda, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 10;324: ページ: 522-531
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.05.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A synthetic retinoic acid receptor agonist Am80 ameliorates renal fibrosis via inducing the production of alpha-1-acid glycoprotein (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hiroshi、Bi Jing、Murata Ryota、Fujimura Rui、Nishida Kento、Imafuku Tadashi、Nakamura Yuka、Maeda Hitoshi、Mukunoki Ayumi、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Kurauchi Yuki、Katsuki Hiroshi、Tanaka Motoko、Matsushita Kazutaka、Fukagawa Masafumi、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 11424-11424
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68337-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced oxidation protein products contribute to renal tubulopathy via perturbation of renal fatty acids (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafuku, T., Watanabe, H., Satoh, T., Matsuzaka, T., Inazumi, T., Kato, H., Tanaka, S., Nakamura, Y., Nakano, T., Tokumaru, K., Maeda, H., Tanaka, M., Matsushita, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Shimano, H., Fukagawa, M., and Maruyama, T.
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 1 号: 8 ページ: 781-796
  • DOI: 10.34067/kid.0000772019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in redox state of albumin before and after kidney transplantation in patients with end-stage renal disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryota Tanaka, Tadashi Imafuku, Yosuke Suzuki, Kento Nishida, Kotaro Matsusaka, Toshitaka Shin, Yuhki Sato, Yu Ishima, Hiroshi Watanabe, Hiromitsu Mimata, Toru Maruyama, Hiroki Itoh
  • 雑誌名: Clin Biochem 巻: 81 ページ: 20-26
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2020.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo evaluation of drug dialyzability in a rat model of hemodialysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga M, Kadowaki D, Mori M, Hagiwara S, Narita Y, Saruwatari J, Tanaka R, Watanabe H, Yamasaki K, Taguchi K, Ito H, Maruyama T, Otagiri M, Hirata S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 6 ページ: 20-26
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The<I> DsbA-L</I> gene is associated with respiratory function of the elderly via its adiponectin multimeric or antioxidant properties. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Oniki, Hirofumi Nohara, Ryunosuke Nakashima, Yui Obata, Narumi Muto, Yuki Sakamoto, Keiko Ueno-Shuto, Tadashi Imafuku, Yu Ishima, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Koji Otake, Yasuhiro Ogata, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto, and Junji Saruwatari.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5973-5973
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62872-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α1-acid glycoprotein attenuates adriamycin-induced nephropathy via CD163 expressing macrophages induction (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimura Rui、Watanabe Hiroshi、Nishida Kento、Fujiwara Yukio、Koga Tomoaki、Bi Jing、Imafuku Tadashi、Kobayashi Kazuki、Komori Hisakazu、Miyahisa Masako、Maeda Hitoshi、Tanaka Motoko、Matsushita Kazutaka、Wada Takashi、Fukagawa Masafumi、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Kidney360 巻: ー 号: 5 ページ: 343-353
  • DOI: 10.34067/kid.0000782019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 物質共生マテリアルであるアルブミンを基盤としたバイオミメティックな機能分子設計 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第36年会
  • 招待講演