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老化細胞起源の同定と個体の老化制御

研究課題

研究課題/領域番号 20K21497
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
研究機関東京大学

研究代表者

中西 真  東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)

研究期間 (年度) 2020-07-30 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード細胞老化 / p16 / シングルセル解析 / 老化細胞 / 個体老化
研究開始時の研究の概要

本研究は、申請者らが樹立したp16陽性老化細胞を可視化マウスを用いて、臓器・組織からtdTomato陽性老化細胞を単離し、シングルセルトランスクリプトーム解析からそれぞれの臓器・組織における老化細胞の起源を決定する。決定された起源の細胞種特異的に個体内で細胞老化を誘導し、いかなる細胞の老化が個体・臓器・組織の加齢性変化や機能不全を引き起こすのかを明らかにする。個体老化の原因が特定の細胞老化によることが明らかとなれば、これを標的とした抗加齢療法や老年病予防法の確立、さらには健康寿命を延長することが可能となると期待できる。

研究成果の概要

p16Ink4a遺伝子座のExon1にCreERT2を挿入し、タモキシフェン存在下でp16陽性細胞をtdTomatoで蛍光染色可能なマウスを作製した。また同時にDTRも挿入し、ジフテリア毒素(DT)依存的に選択的にp16陽性細胞を除去可能なマウスも作製した。これらを用いて、様々な臓器・組織からtdTomato陽性細胞を単離してシングルセルトタンスクリプトーム解析を行なった。その結果、老化細胞はさまざまな細胞種を起源としており、多様な性質を持っていることがわかった。さらに、これらをDTにより除去することで、様々な加齢や生活習慣病に伴う病態が改善した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞老化が様々な加齢性変化や生活習慣病に関わっていることが報告されているが、細胞老化研究は試験管内の解析が主であり、個体内のいつ、どこで、どのような性質を持っているのか全く分かっていなかった。このことから、個体老化や生活習慣病病態がどの様に老化細胞により制御されているのか全く不明であった。本研究により、世界で初めて一細胞レベルで老化細胞を解析可能なマウスが作製され、その解析から老化細胞の起源は多様であり、又それらの性質も起源となる細胞依存的に非常に不均一であることが分かった。これらの成果は、今後老化細胞により個体老化がどの様に制御されるのかを理解する上で非常に重要な知見を与えるものとなった。

報告書

(2件)
  • 2021 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 8件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] A 3D tissue model-on-a-chip for studying the effects of human senescent fibroblasts on blood vessels2021

    • 著者名/発表者名
      Pauty Joris、Nakano Shizuka、Usuba Ryo、Nakajima Tadaaki、Johmura Yoshikazu、Omori Satotaka、Sakamoto Naoya、Kikuchi Akihiko、Nakanishi Makoto、Matsunaga Yukiko T.
    • 雑誌名

      Biomaterials Science

      巻: 9 号: 1 ページ: 199-211

    • DOI

      10.1039/d0bm01297a

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders2021

    • 著者名/発表者名
      Johmura Yoshikazu、Yamanaka Takehiro、Omori Satotaka、Wang Teh-Wei、Sugiura Yuki、Matsumoto Masaki、Suzuki Narumi、Kumamoto Soichiro、Yamaguchi Kiyoshi、Hatakeyama Seira、Takami Tomoyo、Yamaguchi Rui、Shimizu Eigo、Ikeda Kazutaka、Okahashi Nobuyuki、Mikawa Ryuta、Suematsu Makoto、Arita Makoto、Sugimoto Masataka et al
    • 雑誌名

      Science

      巻: 371 号: 6526 ページ: 265-270

    • DOI

      10.1126/science.abb5916

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] TP53/p53-FBXO22-TFEB controls basal autophagy to govern hormesis2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Narumi、Johmura Yoshikazu、Wang Teh-Wei、Migita Toshiro、Wu Wenwen、Noguchi Rei、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Nakamura Shuhei、Miyoshi Ichiro、Yoshimori Tamotsu、Ohta Tomohiko、Nakanishi Makoto
    • 雑誌名

      Autophagy

      巻: 11 号: 11 ページ: 1-18

    • DOI

      10.1080/15548627.2021.1897961

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Synthetic hyperacetylation of nucleosomal histones2020

    • 著者名/発表者名
      Kajino Hidetoshi、Nagatani Tomomi、Oi Miku、Kujirai Tomoya、Kurumizaka Hitoshi、Nishiyama Atsuya、Nakanishi Makoto、Yamatsugu Kenzo、Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
    • 雑誌名

      RSC Chemical Biology

      巻: 1 号: 2 ページ: 56-59

    • DOI

      10.1039/d0cb00029a

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] FBXO22, an epigenetic multiplayer coordinating senescence, hormone signaling, and metastasis2020

    • 著者名/発表者名
      Johmura Yoshikazu、Harris Alexander S.、Ohta Tomohiko、Nakanishi Makoto
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 8 ページ: 2718-2725

    • DOI

      10.1111/cas.14534

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Two mouse models carrying truncating mutations in Magel2 show distinct phenotypes2020

    • 著者名/発表者名
      Ieda Daisuke、Negishi Yutaka、Miyamoto Tomomi、Johmura Yoshikazu、Kumamoto Natsuko、Kato Kohji、Miyoshi Ichiro、Nakanishi Makoto、Ugawa Shinya、Oishi Hisashi、Saitoh Shinji
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 15 号: 8 ページ: e0237814-e0237814

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0237814

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo.2020

    • 著者名/発表者名
      Omori S, Wang TW, Johmura Y, ..., Sakamoto T (15番目), ..., Nakanishi M.
    • 雑誌名

      Cell Metab

      巻: 32 号: 5 ページ: 814-828

    • DOI

      10.1016/j.cmet.2020.09.006

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Recent evolution of a TET-controlled and DPPA3/STELLA-driven pathway of passive DNA demethylation in mammals2020

    • 著者名/発表者名
      Mulholland Christopher B.、Nishiyama Atsuya、(19名) Nakanishi Makoto、Bultmann Sebastian、Leonhardt Heinrich
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 号: 1

    • DOI

      10.1038/s41467-020-19603-1

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 老化を制御する2021

    • 著者名/発表者名
      中西 真
    • 学会等名
      第34回神戸臨床腫瘍研究会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 老化細胞での細胞死誘導2021

    • 著者名/発表者名
      中西 真
    • 学会等名
      千里ライフサイエンスセミナー「細胞死研究の新展開」
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 老化を制御する2021

    • 著者名/発表者名
      中西 真
    • 学会等名
      第39回サイトプロテクション研究会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] UHRF1-dependent LIG1 recruitment on Lagging strand regulates Okazaki fragment joining2020

    • 著者名/発表者名
      Makoto Nakanishi
    • 学会等名
      EPIGENETICS & CHROMATIN
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 老化を制御する2020

    • 著者名/発表者名
      中西 真
    • 学会等名
      福島県立医科大学医学部泌尿器科学講座リサーチセミナー
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-08-03   更新日: 2023-01-30  

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