| 研究課題/領域番号 |
20K21528
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
金関 貴幸 札幌医科大学, 医学部, 講師 (50531266)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 腫瘍免疫 / 腫瘍抗原 / ネオアンチゲン / HLA / CD8 T細胞 / 免疫監視 / T細胞 / 免疫原性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
遺伝子変異量はがんタイプを超えた免疫チェックポイント阻害剤バイオマーカーとして認知されるが、実際には例外が少なからず存在する。どのような変異が臨床的に意義のあるネオアンチゲンとなりうるのかは未だ不明である。我々はマススペクトロメトリーを用いて免疫原性の高いナチュラルなHLA提示ネオアンチゲンを同定する技術を確立し論文報告した。本課題では、同定したネオアンチゲンをモデルに、ペプチドHLA複合体の立体構造3Dモデリングを行い、in silico解析からネオアンチゲン免疫原性を予測する新しい技術を開発する。本研究の成果はがん免疫治療における効果予測バイオマーカーおよび標的探索に貢献できると考える。
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| 研究成果の概要 |
T細胞はHLA提示された体細胞変異由来ネオアンチゲンを認識しがん細胞を識別する。しかし、どのような変異が免疫原性を生じるのかよくわかっていない。本研究ではプロテオゲノミクスHLAリガンドーム解析により大腸がん細胞からネオアンチゲンを検出し、ネオアンチゲン間で抗原性が異なることを確認した。さらにネオアンチゲンの変異アミノ酸を置換したバリアントパネルを作成し、それぞれの抗原性を検証した。その結果、抗原性の高いネオアンチゲンほど、ペプチドHLA複合体（pHLA）の立体構造が野生型と異なることを見出した。この構造差を数値化し、ネオアンチゲンの免疫原性を予測する新しい指標を確立した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腫瘍の体細胞遺伝子変異量（TMB）は免疫チェックポイント阻害剤の効果バイオマーカーである。しかし、多くのがん種類で奏効率は20%程度にとどまっている。今回、免疫応答を惹起する変異を予測する新しい方法を開発できた。pHLAの立体構造差に基づくアルゴリズムである。つまり、従来バイオマーカーである変異「量」に変異の「質」的評価を上乗せすることが出来る。本法は新しい免疫チェックポイントバイオマーカーとして役立つ可能性があり、免疫チェックポイント阻害剤患者コホートを用いた検証を検討している。臨床応用による社会貢献を目指す。
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