食物由来α-Synucleinシードの伝搬能とそのリスク要因の解析

• 研究課題/領域番号: 20K21531
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 今居 譲 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (30321730)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2021年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2020年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: α-Synuclein / パーキンソン病 / ショウジョウバエ / 炎症 / 消化管 / プリオン病 / セロトニン神経 / タンパク質凝集 / 神経変性 / alpha-synuclein / Drosophila / 伝搬

研究開始時の研究の概要

狂牛病（BSE）は感染したウシ肉骨粉を食べただけで発症するウシのプリオン病である。プリオン病は、病因構造のプリオンタンパク質が正常型の内在性プリオンタンパク質を次々に病因型に構造変換していくことにより発症する。パーキンソン病は、α-Synucleinの凝集が神経回路を伝搬して広がる「プリオン病」の一種であることが明らかになってきた。本研究では、消化管経由で取り込まれる食肉由来の病因性α-Synucleinが、α-Synuclein凝集の起源となる可能性を検証する。

研究成果の概要

パーキンソン病は、α-Synucleinの凝集が神経回路を伝搬して広がる「プリオン病」の一種であることが示唆されている。病理学的解析から、消化管神経叢がα-Synucleinの凝集化の起始点の有力な候補の一つであるが、本課題では食餌由来のα-Synuclein凝集が伝播する可能性とその条件を、ショウジョウバエをモデルとして解析した。その結果、食餌由来のα-Synuclein凝集が神経終末に到達すること、消化管の炎症はリスクを増強することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病はα-Synucleinの凝集が数十年にわたり神経回路を伝播し広がっていく全身性の神経変性疾患であると考えられている。本研究で消化管炎症がα-Synuclein凝集の末梢神経終末への到達リスクになることが示唆された。α-Synuclein凝集は、モデル動物にて種間を超えて伝播する可能性が示唆されている。更なる研究が必要であるが、食事からのα-Synuclein凝集の感染・消化管炎症をパーキンソン病のリスクとして考慮していく必要性を提起するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Is Glial Dysfunction the Key Pathogenesis of LRRK2-Linked Parkinson’s Disease? (2023)
  • 著者名/発表者名: Iseki Tatou、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 号: 1 ページ: 178-178
  • DOI: 10.3390/biom13010178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkinson disease-associated Leucine-rich repeat kinase regulates UNC-104-dependent axonal transport of Arl8-positive vesicles in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoshita T, Liu J-Y, Taniguchi D, Ishii R, Shiba-Fukushima K, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 12 ページ: 105476-105476
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological evaluation of the LRRK2 G2385R risk variant for Parkinson’s disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tezuka T, Taniguchi D, Sano M, Shimada T, Oji Y, Tsunemi T, Ikeda A, Li Y, Yoshino H, Ogata J, Shiba-Fukushima K, Funayama M, Nishioka K, Imai Y, Hattori N.
  • 雑誌名: NPJ Parkinsons Dis. 巻: 8 号: 1 ページ: 97-97
  • DOI: 10.1038/s41531-022-00367-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α-Synuclein V15A variant in familial Parkinson's disease exhibits a weaker lipid-binding property. (2022)
  • 著者名/発表者名: Daida K, Shimonaka S, Shiba-Fukushima K, Ogata J, Yoshino H, Okuzumi A, Hatano T, Motoi Y, Hirunagi T, Katsuno M, Shindou H, Funayama M, Nishioka K, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 37 号: 10 ページ: 2075-2085
  • DOI: 10.1002/mds.29162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu J-Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Yoshida K, Ishihama Y, Imai Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 31 号: 15 ページ: 2623-2638
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurodegeneration-associated mitochondrial proteins, CHCHD2 and CHCHD10-what distinguishes the two? (2022)
  • 著者名/発表者名: Aya Ikeda
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 10 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.996061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Manifestations and Molecular Backgrounds of Parkinson's Disease Regarding Genes Identified From Familial and Population Studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Kenya、Imai Yuzuru、Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 13 ページ: 764917-764917
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.764917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel LRRK2 Variant p.G2294R in the WD40 Domain Identified in Familial Parkinson’s Disease Affects LRRK2 Protein Levels (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Jun、Hirao Kentaro、Nishioka Kenya、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Shimizu Soichiro、Hattori Nobutaka、Imai Yuzuru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 7 ページ: 3708-3708
  • DOI: 10.3390/ijms22073708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Editorial: Molecular Links Between Mitochondrial Damage and Parkinson's Disease and Related Disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuzuru、Kim Kiyoung、Wu Zhihao、Sato Shigeto
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.734475
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Syntaxin 17, an ancient SNARE paralog, plays different and conserved roles in different organisms (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Shun、Arasaki Kohei、Tokutomi Natsuki、Imai Yuzuru、Inoshita Tsuyoshi、Hattori Nobutaka、Sasaki Taeko、Sato Miyuki、Wakana Yuichi、Inoue Hiroki、Tagaya Mitsuo
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 134 号: 22
  • DOI: 10.1242/jcs.258699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Daniel J Klionsky、Shu Aizawa、Amal Kamal Abdel-Aziz、Sara Abdelfatah、Mahmoud Abdellatif、Asghar Abdoli、Steffen Abel、Hagai Abeliovich、Marie H Abildgaard、Yakubu Princely Abudu、Abraham Acevedo-Arozena、Iannis E Adamopoulos、Khosrow Adeli、Timon E Adolph、Annagrazia Adornetto、Elma Aflaki、Galila Agam et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 17 号: 1 ページ: 1-382
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1797280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] UQCRC1 engages cytochrome c for neuronal apoptotic cell death (2021)
  • 著者名/発表者名: Hung Yu-Chien、Huang Kuan-Lin、Chen Po-Lin、Li Jeng-Lin、Lu Serena Huei-An、Chang Jui-Chih、Lin Han-Yi、Lo Wen-Chun、Huang Shu-Yi、Lee Tai-Ting、Lin Tai-Yi、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka、Liu Chin-San、Tsai Su-Yi、Chen Chun-Hong、Lin Chin-Hsien、Chan Chih-Chiang
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 12 ページ: 109729-109729
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109729
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-fat diet-induced activation of SGK1 promotes Alzheimer’s disease-associated tau pathology (2021)
  • 著者名/発表者名: Elahi Montasir、Motoi Yumiko、Shimonaka Shotaro、Ishida Yoko、Hioki Hiroyuki、Takanashi Masashi、Ishiguro Koichi、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 18 ページ: 1693-1710
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Editorial for the Special Issue “Animal Models of Parkinson’s Disease and Related Disorders” (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai Y
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21 号: 12 ページ: 4250-4250
  • DOI: 10.3390/ijms21124250
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipids: Key Players That Modulate -Synuclein Toxicity and Neurodegeneration in Parkinson’s Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Akio Mori, Yuzuru Imai, Nobutaka Hattori
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 9 ページ: 9-9
  • DOI: 10.3390/ijms21093301
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 若年性パーキンソン病原因遺伝子産物Parkinの活性化メカニズムの新規知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of MPAN-associated C19orf12 causes alteration of lipid metabolism and autophagosome-lysosome trafficking in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiina K, Mori A, Miki Y, Murakami M, Ueno N, Miura Y, Hatano T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 8th International symposium on NBIA
  • 国際学会
• [学会発表] Two novel variants in CHCHD2 associate with TDP-43 pathology among amyotrophic lateral sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Funayama M, Yoshida M, Li Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Meng H, Amo T, Aiba I, Saito Y, Atsuta N, Nakamura R, Tohnai G, Sone J, Izumi Y, Kaji R, Morita M, Taniguchi A, Nishioka K, Imai Y, Sobue G, Hattori N, JaCALS
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Loss of MPAN-associated C19orf12 causes alteration of lipid metabolism in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiina K, Mori A, Miki Y, Murakami M, Ueno N, Miura Y, Hatano T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu J-Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Hattori N, Imai Y
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] Drosophila VPS13 regulates neuronal synaptic activity and mitochondrial homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] Screening of lipid species and associated enzymes that participate in α-synuclein aggregation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasahara R, Ogata J, Shiina K, Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y
  • 学会等名: MBSJ2022
• [学会発表] ミトコンドリア変性とパーキンソン病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第20回日本ミトコンドリア学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] αシヌクレインの凝集要因、生体膜脂質とミトコンドリア (2021)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第35回日本大脳基底核研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism of α-Synuclein aggregation by the disturbance of biomembrane remodelling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Imai
  • 学会等名: LIFS Seminar Series”, at Devision of Life Science, Hong Kong University of Science and Technology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病病態に関与するリン脂質変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第 63 回日本神経化学会大会 公募シンポジウム７「脂質が制御する神経機能」
  • 招待講演
• [図書] Experimental Models of Parkinson’s Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai Y
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: Humana Press
• [備考] パーキンソン病病態解明研究講座 研究
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/k4.html
• [備考] 順天堂大学大学院 医学研究科 パーキンソン病病態解明研究講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/
• [備考] 順天堂大学 パーキンソン病病態解明研究講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/
• [備考] 順天堂大学 パーキンソン病病態解明研究講座 研究紹介動画
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20200325-02.html