異なるリコール応答を担う記憶B細胞サブセットの誘導メカニズムとその制御法の解明

• 研究課題/領域番号: 20K21533
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: 記憶B細胞 / 免疫応答 / リコール応答 / 形質細胞 / 自己免疫疾患 / 胚中心B細胞 / 免疫記憶 / 分化誘導

研究開始時の研究の概要

ウィルス等の抗原が体内に侵入すると、B細胞はそれに対する抗体を産生するとともに、記憶B細胞に分化し永く生存する。再び侵入した同じ抗原に出会うと、記憶B細胞は形質細胞に分化して抗体を産生するか、胚中心B細胞に分化し記憶B細胞を再生する。この2種類のリコール応答は2つの異なる記憶B細胞サブセットに担われているが、初回の免疫応答においてこれらのサブセットへの分化運命はB細胞が受けるCD40シグナルの量により決定される。本研究では、このCD40刺激の量的違いが生む異なる細胞内分子経路を見出し、任意の記憶B細胞サブセットを優位に誘導できるワクチン方法の開発をめざす。

研究成果の概要

免疫応答においてB細胞は記憶B（Bmem）細胞となり、再侵入した抗原に反応して形質細胞となり抗体を産生するが、一部は胚中心を形成しBmem細胞を再生する。この2 種類のリコール応答は、それぞれ主にCD80-highおよびCD80-lowという2種類のBmemサブセットが起こす。私たちはこれらサブセットへの分化方向が一次免疫応答におけるB細胞へのCD40シグナルの強度により決まることを見出した。本研究では、これらのBmemサブセットの誘導・維持、リコール応答機構の解明を目指した。また、自己免疫疾患において、自己抗体の産生源となるBmem細胞の誘導機構、リコール応答機構についても研究した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、初回接種時に2つのBmem細胞サブセットの産生を調節することで、二次免疫あるいは感染時に抗体産生とBmem細胞再産生のバランスが予測できる新たなワクチンの開発が可能となる。また、自己免疫疾患において、自己反応性Bmem細胞の形質細胞への分化あるいはBmem細胞維持を阻害する治療に応用が可能となる。具体的には、自己免疫モデルマウスにおいて、自己反応性Bmem細胞が交差反応性の口腔内共生細菌に反応して形質細胞へ分化することが明らかになった。自己抗体が交差反応するこの細菌と自己抗原との共通エピトープを同定すれば、自己反応性Bmem細胞の選択的制御が可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of IgA autoantibodies targeting mesangial cells redefines the pathogenesis of IgA nep (2023)
  • 著者名/発表者名: Nihei, Y., Haniuda, K., Higashiyama, M., Asami, S., Iwasaki, H., Fukao, Y., Nakayama, M., Suzuki, H., Kikkawa, M., Kazuno, S., Miura, Y., Suzuki, Y., Kitamura, D.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 12
  • DOI: 10.1126/sciadv.add6734
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Commensal bacteria and the lung environment are responsible for Th2-mediated memory yielding natural IgE in MyD88-deficient mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano, S., Haniuda, K., Fukao, S., Aoki, H., Ueha, S., Kitamura, D.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 210 号: 7 ページ: 959-972
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200888
  • 査読あり
• [雑誌論文] cis interaction of CD153 with TCR/CD3 is crucial for the pathogenic activation of senescence-associated T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Yuji、Sakamoto Keiko、Matsuda Michiyuki、Yoshikai Yasunobu、Yagita Hideo、Kitamura Daisuke、Chihara Misaki、Minato Nagahiro、Hattori Masakazu
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 12 ページ: 111373-111373
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111373
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RelB contributes to the survival, migration and lymphomagenesis of B cells with constitutively active CD40 signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuhn LB, Valentin S, Stojanovic K, Strobl DC, Babushku T, Wang Y, Rambold U, Scheffler L, Grath S, John-Robbert D, Blum H, Feuchtinger A, Blutke A, Weih F, Kitamura D, Rad R, Strobl LJ, Zimber-Strobl U.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 913275-913275
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.913275
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An IL-9-pulmonary macrophage axis defines the allergic lung inflammatory environment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fu, Y., Wang, J., Zhou, B., Pajulas, A., Gao, H., Ramdas, B., Koh, B., Ulrich, B.J., Yang, S., Kapur, R., Renauld, J.-C., Paczesny, S., Liu, Y., Tighe, R.M., Licona-Limon, P., Flavell, R.A., Takatsuka, S., Kitamura, D., Tepper, R.S., Sun, J., and Kaplan, M.H.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 68
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abi9768
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrin CD11b provides a new marker of pre-germinal center IgA+ B cells in murine Peyer's patches. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gao P, Adachi T, Okai S, Morita N, Kitamura D, Shinkura R.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 号: 5 ページ: 249-262
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein kinase Cδ is essential for the IgG response against T-cell-independent type 2 antigens and commensal bacteria. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukao, S., Haniuda, K., Tamaki, H. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.72116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C/EBPβ induces B‐cell acute lymphoblastic leukemia and cooperates with <i>BLNK</i> mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurata Morito、Onishi Iichiro、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Ishibashi Sachiko、Goitsuka Ryo、Kitamura Daisuke、Takita Junko、Hayashi Yasuhide、Largaesapda David A、Kitagawa Masanobu、Nakamura Takuro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 12 ページ: 4920-4930
  • DOI: 10.1111/cas.15164
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-directed pathway discovery elucidates an miR-221/222-mediated regulatory circuit in class switch recombination. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wigton, E.J., Mikami, Y., McMonigle, R.J., Castellanos, C.A., Wade-Vallance, A.K., Zhou, S.K., Kageyama, R., Litterman, A., Roy, S., Kitamura, D., Dykhuizen, E.C., Allen, C.D.C., Hu, H., O'Shea, J.J., Ansel, K.M.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 11
  • DOI: 10.1084/jem.20201422
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms for the regulation of memory B-cell recall responses in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, D.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 791-796
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-faceted regulation of IgE production and humoral memory formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Haniuda, K. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 2 ページ: 163-168
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.11.002
  • NAID: 130008024333
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel cancer immunotherapy using tumor-infiltrating B cells in the APCmin/+ mouse model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang X., Asami, S. and Kitamura D.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 16 号: 1 ページ: e0245608-e0245608
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0245608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic reprogramming induces germinal center B cell differentiation through Bcl6 locus remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Haniuda, K., Fukao, S. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 33 号: 5 ページ: 108333-108333
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108333
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tracing self-reactive B cells in normal mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nojima, T., Reynolds, A.E., Kitamura, D., Kelsoe, G. and Kuraoka, M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 205 号: 1 ページ: 90-101
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1901015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitination of IgG1 cytoplasmic tail modulates B-cell signalling and activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodama Tadahiro、Hasegawa Mika、Sakamoto Yui、Haniuda Kei、Kitamura Daisuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 385-395
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa009
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of IgA autoantibodies against glomerular mesangial cells and the target autoantigen using an IgA nephropathy mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Nihei, Kei Haniuda, Mizuki Higashiyama, Hiroyuki Iwasaki, Shohei Asami, Yusuke Suzuki, Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A mechanism for anti-mesangium IgA production in an IgA nephropathy mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Higashiyama, Kei Haniuda, Yoshihito Nihei, Riku Hisato, Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Pathogenic antibody production by microbiota in an IgA nephropathy mouse model. (2021)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 5th Symposium of the International Immunological Memory and Vaccine Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IgA腎症におけるIgA自己抗体産生 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北村大介、二瓶義人、東山瑞希、岩崎裕幸、久斗陸、羽生田圭、鈴木祐介
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞におけるIgE産生制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第7回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [産業財産権] IgA腎症に関連する自己抗体 (2021)
  • 発明者名: 北村大介，鈴木祐 介，二瓶義人
  • 権利者名: 北村大介，鈴木祐 介，二瓶義人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国