新規単一細胞解析技術を用いた、段階的・階層的な変異獲得によるがん発症過程の解明

• 研究課題/領域番号: 20K21546
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小川 誠司 京都大学, 医学研究科, 教授 (60292900)
• 研究分担者: 昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (20772403)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 単一細胞シーケンス / 遺伝子変異 / クローン進化 / 白血病

研究開始時の研究の概要

がんの発症における新たな変異獲得によるクローン選択の過程は、ランダムな過程ではなく、発症以前に生じた変異や環境に依存すると考えられているが、その分子論的基盤は十分に理解されていない。本研究では、代表的ながんである白血病において有意に共存しやすい組み合わせの遺伝子変異に焦点をあてて、同一の遺伝子変異の組み合わせを有するものの、変異の獲得順序の違うマウスモデルを構築する。クローン進化が観察された後に、単一細胞シーケンス技術を用いて、変異の獲得順序やクローン間相互作用がクローン進化メカニズムの過程に及ぼす影響について多角的に理解することを目指す。

研究成果の概要

がんの発症における新たな変異獲得によるクローン選択の過程は、ランダムな過程ではなく、発症以前に生じた変異や環境に依存すると考えられているが、その分子論的基盤は十分に理解されていない。本研究では、代表的ながんである白血病において有意に共存しやすい組み合わせの遺伝子変異に焦点をあてて、同一の遺伝子変異の組み合わせを有するものの、変異の獲得順序の違うマウスモデルを構築し、最新のゲノム解析技術を用いて、変異の獲得順序や細胞間相互作用がクローン進化メカニズムの過程に及ぼす影響について分子レベルでの解明を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性骨髄性白血病は、加齢に伴い造血幹細胞に遺伝子変異が蓄積して発症する腫瘍性疾患であり、高齢化に伴い患者数が増加している。造血幹細胞が複数の変異を獲得し、クローン選択によって高度な多様性をもった細胞集団が形成される分子メカニズムについては、発症の本質に関わる問題であるにもかかわらず、なお多くが不明である。本研究成果は、同一の遺伝子変異の組み合わせを有するものの、変異の獲得順序の違うマウスモデルを用いて、がんの発症におけるクローン選択の過程の分子病態を明らかにしたもので、将来的には、難治性がんの治療成績向上に資する可能性がある意義深い研究成果と考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic basis of myelodysplastic syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: OGAWA Seishi
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 96 号: 3 ページ: 107-121
  • DOI: 10.2183/pjab.96.009
  • NAID: 130007807427
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2020-03-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Co-mutation pattern, clonal hierarchy, and clone size concur to determine disease phenotype of SRSF2P95-mutated neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Todisco Gabriele、Ogawa Seishi et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 8 ページ: 2371-2381
  • DOI: 10.1038/s41375-020-01106-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell analysis based dissection of clonality in myelofibrosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mylonas E, Yoshida K, Frick M, Hoyer K, Christen F, Kaeda J, Obenaus M, Noerenberg D, Hennch C, Chan W, Ochi Y, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Zenz T, Oakes CC, Sawitzki B, Schwarz M, Bullinger L, le Coutre P, Rose-Zerilli MJJ, Ogawa S, Damm F.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 73-73
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13892-x
  • NAID: 120006782217
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined Cohesin-Runx1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Ogawa Seishi., et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: - 号: 6 ページ: 836-853
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-19-0982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] COMBINED COHESIN-RUNX1 DEFICIENCY SYNERGISTICALLY PERTURBS CHROMATIN LOOPING (2020)
  • 著者名/発表者名: Yotaro Ochi, Ayana Kon, Seishi Ogawa et al.
  • 学会等名: 25th Congress of EHA
  • 国際学会
• [学会発表] Functional characterization of compound DDX41 germline and somatic R525H mutations in the development of myeloid malignancies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Nakagawa MM, Inagaki R, Kataoka K, Ochi Y, Makishima H, Nakayama M, Koseki H, Nannya Y, Ogawa S
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct pathogenesis of clonal hematopoiesis revealed by single cell RNA sequencing integrated with highly sensitive genotyping method (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahiro M Nakagawa, Ryosaku Inagaki, Yutaka Kuroda, Yasuhito Nannya, Zhao Lanying, Yotaro Ochi, June Takeda, Xingxing Qi, Akinori Yoda, Ayana Kon, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Shuichi Matsuda and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄系腫瘍のクローン進化 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon
  • 学会等名: The 82nd Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 国際学会