分泌性PLA2による新しいエクソソームバイオロジーの構築

• 研究課題/領域番号: 20K21550
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 幸谷 愛 東海大学, 医学部, 教授 (00517477)
• 研究分担者: 村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 細胞外小胞 / リンパ腫 / s PLA2 / エクソソーム / sPLA2

研究開始時の研究の概要

エクソソームが標的細胞に取り込まれないと機能しないという古典的概念を覆す現象「標的細胞に取り込まれることなく、体液中に存在する酵素、分泌型リン脂質加水分解酵素(sPLA2)と反応し、強力な生理活性物質をエクソソーム上で産生することによって生物学的効果を発揮しうる」の細胞での効果とその分子機序、癌における生物学的意義を解明し、新しいエクソソームバイオロジーを構築する。

研究成果の概要

本研究では、悪性リンパ腫組織中の腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭ）から分泌されるｓＰＬＡ２が腫瘍細胞由来ＥＶのリン脂質を分解することを証明しました。さらに、この分解により「細胞への取り込まれやすさ」や「免疫抑制効果」などのＥＶの機能が飛躍的に向上し、さまざまな生命現象が誘導されることが分かりました。このとき、ＥＶリン脂質の分解産物であるリゾリン脂質などが細胞にシグナルを伝達しているという、これまでのＥＶ生物学にはない新規作動メカニズムを介することを発見しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではリンパ腫由来ＥＶのみならず他のがん細胞由来ＥＶもｓＰＬＡ２により分解されることを証明し、ｓＰＬＡ２－ＥＶ軸は腫瘍形成において共通の現象であることを明らかにしました。今後はこのｓＰＬＡ２－ＥＶ軸が新たな「免疫チェックポイント」として、がん治療のための新しい薬物標的となることが期待されます。また本研究で証明されたｓＰＬＡ２によるＥＶ機能の増強効果から、過去に幸谷グループで報告した「組織保護・抗炎症作用を持つＥＶ」などのさまざまな種類のＥＶが持つ固有の能力をｓＰＬＡ２が増強するのではないかという仮説の検証も現在行っており、今後は治療的応用への発展も期待されます

研究成果

• [雑誌論文] Human hepatocyte-derived extracellular vesicles attenuate the carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki Masatoshi、Yamamoto Yuichiro、Nakayama Shunya、Kameda Kazuaki、Nagashima Etsuko、Ito Masatoshi、Suyama Takashi、Matsuzaki Yumi、Chiba Tetsuhiro、Sumiyoshi Hideaki、Inagaki Yutaka、Kotani Ai
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 11 ページ: 1010-1010
  • DOI: 10.1038/s41419-021-04204-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of trogocytosis and exosome-mediated transport in establishing and maintaining the tumor microenvironment in lymphoid malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaharu Kawashima, Hiroshi Higuchi, Ai Kotani
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 61 号: 4 ページ: 192-201
  • DOI: 10.3960/jslrt.21005
  • NAID: 130008131967
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic and phospholipidomic characterization of extracellular vesicles inducing tumor microenvironment in Epstein-Barr virus-associated lymphomas. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Kudo K, Higuchi H, Otsuka H, Tanaka M, Fukunishi N, Araki T, Takamatsu M, Ino Y, Kimura Y, Kotani A.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 35 号: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202002730r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-coding RNAs and lipids mediate the function of extracellular vesicles in cancer cross-talk. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani A, Ito M, Kudo K.
  • 雑誌名: Semin Cancer Biol. 巻: 74 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.04.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rap1 is essential for B-cell locomotion, germinal center formation and normal B-1a cell population. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Sato T, Sugioka R, Miwa R, Saito H, Sato R, Fukuyama H, Nakajima A, Sawai S, Kotani A, Katagiri K.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 624419-624419
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.624419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of ERV3-1 in leukocytes of acute myelogenous leukemia patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Kawashima M, Miyatake Y, Kudo K, Kotaki R, Ando K, Kotani A.
  • 雑誌名: Gene 巻: 773 ページ: 145363-145363
  • DOI: 10.1016/j.gene.2020.145363
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular vesicles secreted by HBV-infected cells modulate HBV persistence in hydrodynamic HBV transfection mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki Masatoshi、Yamamoto Yuichiro、Otsuka Motoyuki、Kitamura Kouichi、Ito Masatoshi、Kawai Hideki Derek、Muramatsu Masamichi、Kagawa Tatehiro、Kotani Ai
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 35 ページ: 12449-12460
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.014317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of miR-669m inhibits erythroblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotaki R., et.al. Kawashima M, Yamaguchi A, Suzuki N, Koyama-Nasu R, Ogiya D, Okuyama K, Yamamoto Y, Takamatsu M, Kurosaki N, Ando K, Murata A, Ohtsuka M, Nakagawa S, Katagiri K, Kotani A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 13554-13554
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70442-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1/L2 protein levels rapidly increase on monocytes via trogocytosis from tumor cells in classical Hodgkin lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Carreras J, Higuchi H, Kotaki R, Hoshina T, Okuyama K, Suzuki N, Kakizaki M, Miyatake Y, Ando K, Nakayama M, Umezu S, Horie R, Higuchi Y, Katagiri K, Goyama S, Kitamura T, Chamoto K, Yano S,Nakamura N, and A Kotani
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 9 ページ: 2405-2417
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0737-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interferon-γ induced PD-L1 expression and soluble PD-L1 production in gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Chiba T, Kondo T, Kanzaki H, Kanayama K, Ao J, Kojima R, Kusakabe Y, Nakamura M, Saito T, Nakagawa R, Suzuki E, Nakamoto S, Muroyama R, Tawada A, Matsumura T, Nakagawa T, Kato J, Kotani A, Matsubara H, Kato N.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 20 号: 3 ページ: 2161-2168
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat-Killed Fusobacterium nucleatum Triggers Varying Heme-Related Inflammatory and Stress Responses Depending on Primary Human Respiratory Epithelial Cell Type. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Koike, Marni E Cueno, Keiko Nodomi, Muneaki Tamura, Noriaki Kamio, Hajime Tanaka, Ai Kotani, Kenichi Imai.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 25(17) 号: 17 ページ: 3839-3839
  • DOI: 10.3390/molecules25173839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1 is induced on hepatocyte surface via CKLF-like MARVEL transmembrane domain-containing protein 6 upregulation by the anti-HBV drug Entecavir (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuichiro、Kakizaki Masatoshi、Shimizu Takayuki、Carreras Joaquim、Chiba Tetsuhiro、Chamoto Kenji、Kagawa Tatehiro、Aoki Taku、Nakamura Naoya、Ando Kiyoshi、Kotani Ai
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 519-531
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dasatinib exacerbates splenomegaly of mice inoculated with Epstein-Barr virus-infected lymphoblastoid cell lines. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2)Kotaki R, Kawashima M, Yamamoto Y, Higuchi H, Nagashima E, Kurosaki N, Takamatsu M, Kikuti YY, Imadome KI, Nakamura N, *Kotani A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10(1): 号: 1 ページ: 4355-4355
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61300-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [産業財産権] 多価不飽和脂肪酸及び／又はリゾリン脂質を表面に有する細胞外小胞 (2021)
  • 発明者名: 幸谷 愛、村上誠、 工藤海、中山駿矢
  • 権利者名: 東海大学 東京 大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 劇症型ＮＫ白血病に対する治療標的の同定 (2021)
  • 発明者名: 幸谷愛、宮竹佑治
  • 権利者名: 東海大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021