収斂進化の概念を活用したACE2蛋白製剤による新しい循環器疾患治療薬の開発研究

• 研究課題/領域番号: 20K21566
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 久場 敬司 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10451915)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: ACE2 / B38-CAP / ARDS / 心不全 / SARS-CoV-2 / COVID-19 / 敗血症 / 急性肺傷害 / 急性呼吸窮迫症候群 / 血管透過性 / アンジオテンシン / 進化

研究開始時の研究の概要

アンジオテンシン変換酵素２(ACE2)は、高血圧や心不全などの循環器疾患あるいは急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの呼吸器疾患の病態を改善させる作用を持つが、創薬に応用するためにはコストと時間がかかるために困難となっている。最近、私達は、新種の細菌がもつ酵素B38-CAPがACE2活性を持つことを見出した。B38-CAPは大腸菌の蛋白質発現系で生産できることから、創薬上でのメリットが予想された。そこで、本研究では、このACE2様酵素B38-CAPが生体内で循環器疾患やARDSの病態を改善するかを検討し、収斂進化のACE2蛋白製剤による循環器・呼吸器疾患の治療法を開発する。

研究成果の概要

微生物において収斂進化の概念に基づくACE2様酵素B38-CAPを見出したことから、大量生産にコストと時間のかかるACE2蛋白の代替えとなることが考えられた。そこで、迅速に大量調製可能なB38-CAPの治療応用を目的として研究を行った。具体的には、急性循環呼吸不全ならびにCOVID-19の動物モデルにおけるACE2様酵素B38-CAPの病態改善効果を検討した。その結果、B38-CAPが敗血症や誤嚥性肺炎による急性循環呼吸不全ならびにCOVID-19肺炎の重症化を阻止することが分かった。よって、ACE2様酵素を用いた急性循環不全、呼吸不全に対する実践的な治療技術の基盤を構築できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果により、ACE2様酵素B38-CAPを用いた心不全、ARDS/急性呼吸不全、敗血症やCOVID-19に対する治療への応用が期待できる。とりわけACE2酵素が大腸菌タンパク質生産系で調製し蛋白調製の効率化を図れることに加えて、他の蛋白製剤についてもジェネリック蛋白製剤の概念を応用することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] The University of Hong Kong(中国)
• [国際共同研究] Ludwig Maximilians University of Munich(ドイツ)
• [国際共同研究] The University of Hong Kong(中国)
• [雑誌論文] ACE2の循環器疾患および感染症における意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: CARDIAC PRACTICE 巻: 2 ページ: 36-41
• [雑誌論文] Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) in the Pathogenesis of ARDS in COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuba Keiji、Yamaguchi Tomokazu、Penninger Josef M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 732690-732690
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.732690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba Keiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6791-6791
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27097-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter?driven hACE2-transgenic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Kamada Haruhiko、Nagata Satoshi、Nakachi Yutaka、Yamaguchi Tomokazu、Kawaoka Yoshihiro、Kuba Keiji、Yasutomi Yasuhiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 19 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incomplete antiviral treatment may induce longer durations of viral shedding during SARS-CoV-2 infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Kim Kwang Su、Iwanami Shoya、Oda Takafumi、Fujita Yasuhisa、Kuba Keiji、Miyazaki Taiga、Ejima Keisuke、Iwami Shingo
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 4 号: 10 ページ: e202101049-e202101049
  • DOI: 10.26508/lsa.202101049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suv4-20h2 protects against influenza virus infection by suppression of chromatin loop formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiimori Masami、Ichida Yu、Nukiwa Ryota、Sakuma Toshie、Abe Haruka、Kajitani Rei、Fujino Yuji、Kikuchi Akira、Kawamura Takeshi、Kodama Tatsuhiko、Toyooka Shinichi、Shirahige Katsuhiko、Schotta Gunnar、Kuba Keiji、Itoh Takehiko、Imai Yumiko
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 6 ページ: 102660-102660
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102660
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SARS-CoV-2とRAS/ACE2 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 11
• [雑誌論文] COVID-19の発症機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: 月刊心臓 巻: 53 ページ: 1-1
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishima N、Kohmaru J、Koyota S、Kuba K、Saga T、Omokawa A、Moritoki Y、Ueki S、Ishida F、Nakao S、Matsuda A、Ohta A、Tohyama K、Yamasaki H、Usuki K、Nakashima Y、Sato S、Miyazaki Y、Nannya Y、Ogawa S、Sawada K、Mitani K、Hirokawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 2253-2253
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81890-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 種を超えて保存されたACE2様酵素B38-CAPの循環器疾患への治療応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 36 ページ: 228-230
• [雑誌論文] Virus database annotations assist in tracing information on patients infected with emerging pathogens (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiko Nakashima, Mitsue Takeya, Keiji Kuba, Makoto Takano, Noriyuki Nakashima
  • 雑誌名: Informatics in Medicine Unlocked 巻: 100442 ページ: 100442-100442
  • DOI: 10.1016/j.imu.2020.100442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eosinophils promote corneal wound healing via the 12/15‐lipoxygenase pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Mamoru、Ishihara Tomoaki、Isobe Yosuke、Kato Taiga、Kuba Keiji、Imai Yumiko、Uchino Yuichi、Tsubota Kazuo、Arita Makoto
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 9 ページ: 12492-12501
  • DOI: 10.1096/fj.202000483r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CCR4-NOT complex maintains liver homeostasis through mRNA deadenylation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Akinori、Suzuki Toru、Soeda Shou、Takaoka Shohei、Kobori Shungo、Yamaguchi Tomokazu、Mohamed Haytham Mohamed Aly、Yanagiya Akiko、Abe Takaya、Shigeta Mayo、Furuta Yasuhide、Kuba Keiji、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 号: 5 ページ: 1-19
  • DOI: 10.26508/lsa.201900494
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] m6A demethylase ALKBH5 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma associated with poor prognosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagaki Yushi、Motoyama Satoru、Yamaguchi Tomokazu、Hoshizaki Midori、Sato Yusuke、Sato Teruki、Koizumi Yukio、Wakita Akiyuki、Kawakita Yuta、Imai Kazuhiro、Nanjo Hiroshi、Watanabe Hiroyuki、Imai Yumiko、Minamiya Yoshihiro、Kuba Keiji
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 25 号: 8 ページ: 547-561
  • DOI: 10.1111/gtc.12792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Minato T, Hoshizaki M, Yamaguchi T, Nirasawa S, Asaka MN, Kamada H, Yuen KM, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba K, et al.
  • 雑誌名: researchsquare.com/article/rs-124634/v1 巻: -
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-124634/v1
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 新規微生物由来酵素B38-CAPはACE2活性により高血圧と心不全を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 湊隆文，久場敬司
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 38 ページ: 2371-2374
• [雑誌論文] 微生物由来の新規ACE2様酵素による循環器疾患症状の改善 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司，韮澤悟
  • 雑誌名: BIOSCIENCE & INDUSTRY 巻: 78 ページ: 512-513
• [学会発表] COVID-19のARDS/急性肺傷害に対するACE2酵素活性の治療効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第１７回霊長類医科学フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ACE2酵素活性による COVID-19 急性肺傷害の治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会シンポジウム1S10e
• [学会発表] ACE2酵素B38-CAPの循環呼吸器疾患への治療応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 創薬薬理フォーラム 第69回談話会
  • 招待講演
• [学会発表] CCR4-NOT Deadenylase Complex Controls the Expression of Autophagy Genes and Prevents Atg7-Dependent Cell Death in the Heart (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口 智和, 鈴木 享, 佐藤 輝紀, 高橋 明格, 山本 雅, 今井 由美子, 久場 敬司
  • 学会等名: 第85回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Suppression of SARS-CoV-2-induced lung injury by ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP in COVID-19 mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Yamaguchi, Takafumi Minato, Midori Hoshizaki, Masamitsu N Asaka, Satoru Nirasawa, Mayumi Niiyama, Masaki Imai, Saori Takahashi, Daichi Utsumi, Jianbo An, Satoshi Nagata, Haruhiko Kamada, Yoshihiro Kawaoka, Yasuhiro Yasutomi, Yumiko Imai, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第94回 日本薬理学会
• [学会発表] ACE2酵素活性によるCOVID-19急性肺傷害の治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第5回理論免疫学ワークショップ
• [学会発表] 呼吸循環器疾患とRNA制御因子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: Cardiology Research & Clinical seminar
• [学会発表] m6A demethylase ALKBH5 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma associated with poor prognosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yushi Nagaki, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会
• [学会発表] 微生物由来のACE2様酵素B38-CAPはマウスにおける 心臓のリモデリングと機能不全を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 湊 隆文, 山口 智和, 佐藤 輝紀, 韮澤 悟, 今井 由美子, 高橋 砂織, 渡邊 博之, 久場 敬司
  • 学会等名: 第71回 日本薬理学会北部会
• [学会発表] B38-CAP is a bacteria-derived carboxypeptidase which resembles SARS-CoV-2 receptor ACE2 enzyme activity and suppresses hypertension and cardiac dysfunction in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Teruki Sato, Takafumi Minato, Satoru Nirasawa, Tomokazu Yamaguchi, Hiroyuki Watanabe, Yumiko Imai, Saori Takahashi, Keiji Kuba
  • 学会等名: NIPS International meeting, HOLISTIC UNDERSTANDING OF CARDIOVASCULAR SYSTEM BY MECHANISTIC ANALYSIS OF PHYSIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL CONDITIONS
  • 国際学会
• [産業財産権] 原核微生物由来ポリペプチドを含有する肺損傷および障害を処置または予防するための医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 久場敬司、今井由美子
  • 権利者名: 秋田大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020